泛素-蛋白酶体通路与癌症关系的研究进展

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1、泛素-蛋白酶体通路与癌症关系的研究进展张海满（山东农业大学生命科学学院山东泰安201018）摘要：泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统，参与细胞的多种生理活动过程，对维持细胞正常的生理功能具有十分重要的意义。泛素-蛋白酶体途径（UPP）的异常改变不仅与癌症的病因学有着直接关素，并且与癌症的发展和预后有着密切的关系。本文综述了泛素的构成、泛素链的形成过程、UPP的生理和病理功能及UPP与癌症的关系的研究进展。关键词：泛素-蛋白酶体通路；UPP；癌症；研究细胞内蛋白质的产生和降解必须保持着动态平衡，才能维持细胞的稳态和正常功能。泛素-蛋白酶体途径(ubiqu

2、itin-pro-teasomepathway,UPP)是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径，泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素-蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链，将底物蛋白泛素化，使靶蛋白被26S蛋白酶体所识别和降解。UPP可高效并高选择性地降解细胞内蛋白质，尤其是一些短寿命的细胞周期调节蛋白、癌基因和抑癌基因产物以及变性变构蛋白等。1.泛素-蛋白酶体途径（UPP）的构成UPP成分十分复杂，主要包括泛素(ubiquitin,Ub)、泛素活化酶(ubiquitin-activatingenzyme,E1)、泛素连接酶(ubiquitin-conj

3、ugatingenzyme,E2)、泛素蛋白连接酶(ubiquitin-proteinligatingenzyme,E3)、26S蛋白酶体及去泛素化酶(deubiquitinatingenzyme,DUBs)等。UPP存在于所有真核生物的细胞内，是蛋白质选择性降解的主要方式。1.1泛素(ubiquitin,Ub)泛素是一种广泛分布在真核细胞中的高度保守的小分子球状蛋白质。1975年由Goldstein首次提[1]3出，此后不断出现有关报道。单个泛素分子由76个氨基酸残基组成，相对分子质量约8.5×10，有一个明显的疏水核心和大量的氢键，表现出特殊的稳定性，能够

4、防止其自身在结合和靶向性降解循环中变性失活，从而保证泛素循环的进行。依赖于ATP的酶促反应，E1通过在Ub的羧基末端和E1自身激活位点半胱氨酸之间形成一个硫酯键而激活Ub，激活的Ub被转到E2结合酶上，然后E2在E3作用下共价结合到需要降解的胞质或胞核的蛋白上，使底物蛋白发生泛素化，形成Ub单体，多个Ub单体通过异肽键连接形成多聚Ub链，每个多聚Ub链至少含有4个Ub单体。1.2泛素活化酶(ubiquitin-activatingenzymes,E1)33泛素活化酶是单基因编码的相对分子质量分别为110×10和117×10的2个亚基，存在于细胞核和细胞质中，可

5、以催化所有的泛素化反应。泛素活化酶是泛素与底物蛋白结合所需要的第一个酶，对靶蛋白的特异性没有影响。在结构上含有位置固定的保守的半胱氨酸残基，通过半胱氨酸残基与泛素的C端形成高能硫酯键而激活泛素。1.3泛素结合酶(ubiquitin-conjugatingenzymes,E2)泛素结合酶是由许多相对分子质量为14～35的蛋白质所组成的一个超家族。所有的泛素结合酶都含有一个保守的约150个氨基酸残基的核心结构域，结构域的中央是决定其酶活性的半胱氨酸残基。E1和E3通过相同的基序与E2连接，所以E2在反应循环过程中必须在E2和E3之间穿梭往返运行。1.4泛素-蛋白连

6、接酶(ubiquitin-proteinligases,E3)高等生物的泛素-蛋白连接酶总数为数百到一千以上，其结构域主要包括HECT(homologoustoE6-associatedproteincar-boxy1terminus)结构域、指环状(RINGfinger)结构域和U-box结构域。正是由于这些复杂多变的E3家族成员可以对不同底物进行特异性识别，才呈现出蛋白降解的高度选择性。泛素-蛋白连接酶在泛素化途径中起到关键的作用，它连接泛素结合酶和特异性底物，将活化的泛素链转移到特异性底物的赖氨酸残基上，通过识别多聚泛素链而有目的地降解蛋白质。1.5蛋白

7、酶体26S蛋白酶体是降解泛素化底物的ATP依赖型蛋白水解复合体，由20S核心颗粒、19S调节颗粒和11S调节因子构成。1.5.120S核心颗粒(coreprotease,CP)CP是由4个七聚体蛋白环层叠在一起形成的空心圆柱体样结构，是26S蛋白酶体的水解核心。活性位点位于20S圆柱体空心结构中心的2个β环上，有胰蛋白酶、糜蛋白酶和谷氨酰样肽水解活性，可以将大多数肽键断裂。2个α亚基的N端封住蛋白水解腔隙的入口，对蛋白酶体CP的活性具有自身抑制作用，这样只有进入蛋白酶体圆柱体内部的蛋白才能够被水解。1.5.211S调控因子(regulator,REG)311S

8、调控因子有3个亚单位，相对分子质量为2