泛素 蛋白酶体系统.ppt

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1、THEUBIQUITINSYSTEMNK分享泛素-蛋白酶体途径真核生物细胞内蛋白质选择性降解的重要途径将蛋白共价连接上单个或多个范素分子催化范素化的酶有：泛素活化酶（E1），泛素结合酶（E2），泛素蛋白质连接酶（E3）由26S蛋白酶体识别和降解Enzymaticreactionsoftheubiquitinsystem经泛素-蛋白酶体途径降解的细胞蛋白：细胞表面受体信号传导蛋白转录因子细胞周期调控的相关蛋白故泛素-蛋白酶体系统参与细胞内多种代谢过程,包括细胞表面受体的下调、细胞内信号转导、转录以及细胞周期的调控，并与细胞凋亡、免

2、疫应答以及细胞的一些生理功能和病理状态有着密切的联系。2004年10月6日，瑞典皇家科学院宣布，将2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯(从左至右)，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。FunctionallyrelevantfeaturesoftheUbstructure.Thesevenlysineresiduesareshowninredandlabeled,whiletheL8–I44–V70hydrophobicpatchisshowningoldball-and

3、-stick泛素泛素是于1975年发现的一种在真核生物细胞内高度保守的多肽，由76个氨基酸组成，分子量约85kD。泛素分子紧密折叠成球形，5股混合的R片层形成一个腔样结构，内部对角线位置有1个a螺旋。这个结构称为泛素折叠。FunctionallyrelevantfeaturesoftheUbstructure.Thesevenlysineresiduesareshowninredandlabeled,whiletheL8–I44–V70hydrophobicpatchisshowningoldball-and-stick泛素疏水

4、核心和大量的氢键，赋予泛素特殊的稳定性，能够防止在结合和靶向性降解循环中变性失活，从而保证泛素循环的运行。C末端第76位含有一个泛素化必须的甘氨酸。泛素与其它蛋白都是通过C-未端第76位甘氨酸来连接的。拥有双甘氨酸残基的SUMO，C-末端甘氨酸通过硫酯键与E1激活酶的半胱氨酸残基相连。Ubc9是目前发现的唯一一种E2结合酶，它可以直接识别底物，从而最终将SUMO通过异肽键偶联到底物蛋白的赖氨酸残基上。SUMO化修饰异常与许多人类重大疾病密切相关，如过表达Ubc9促进乳腺癌细胞的生长及肿瘤的发生；在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠-直

5、肠癌和脑癌细胞中SUMO连接酶E3(PIAS3)都存在不同程度的表达上调。多聚泛素分子的连接FunctionallyrelevantfeaturesoftheUbstructure.Thesevenlysineresiduesareshowninredandlabeled,whiletheL8–I44–V70hydrophobicpatchisshowningoldball-and-stick泛素分子间不同的连接方式产生作用不同的信号泛素分子中的7个赖氨酸残基：K6K11K27K29K33K48K63El可以水解ATP,与泛素的

6、羧基末端形成高能硫酯键而激活泛素在真核生物中，这个激活反应由两步构成:ATP和泛素起始形成泛素-腺苷酸中间物并释放PPi泛素-腺苷酸中间物与E1半胱氨酸残基发生反应形成E1-Ub硫酯键E1仅有单一的E1，对靶蛋白无特异性大约1100个氨基酸，含有位置固定的保守的半胱氨酸残基E1有2个亚型Ela和Elb，是由同一个mRNA在不同的起始位点翻译而成的，存在于细胞浆和细胞核中级联反应的第二步是泛素分子在E2s(泛素结合酶或Ubcs)催化经过转硫醇反应从E1半胱氨酸残基转移给E2s活化的半胱氨酸位点。●E2s都含有一个保守的大约150个

7、氨基酸的核心结构域，在结构域的中央是决定E2s活性的Cys残基，位于蛋白表面浅的裂隙内,结构可能与E3s的识别、E2s自身的活性以及底物识别有关。●部分E2对底物蛋白的作用是有特异性的，如参与DNA修复的Ubc2/Rad6●这种特异性可能来自于E2s与特异性的E3s之间的相互作用E3s(泛素连接酶)●底物识别（bindsdirectlyorindirectly）和催化泛素转移(directlyorindirectly,fromathiolesterintermediate)●决定泛素化途径的底物的多样性和选择性Possiblem

8、echanismsofubiquitintransferbydifferenttypesofE3enzymes.E3s的分类不同类型的E3s之间没有同源性，目前发现有四种类型的E3：●N-endruleE3●hect(homologoustoE6-APC-ter