泛素-蛋白酶体途径研究进展-李淼

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1、泛素-蛋白酶体途径研究进展■李淼泛素蛋白生理与病理功能的研究进展李淼(09352044)(中山大学生命科学院09级生物科学与技术广州510275)摘要：泛素是一种在细胞内广泛分布的高度保守的小蛋白。泛素•蛋白酶体途径(UPP)主要由泛素活化酶、泛素结合酶、泛素蛋白连接酶和26S蛋白酶体组成。初步研究表明，泛素■蛋白酶体途径在植物生长调节、动物生殖发育、肿瘤发生和神经疾病起到重要作用。研究泛素蛋口生理与病理功能能够帮助我们了解致病机理，找到治疗疾病的新方法。关键词：泛素；泛素■蛋白酶体途径；肿瘤；神经性疾病生物体内存在两种蛋

2、白质降解过程：一种不需要能量，比如发生在消化道中的降解，只需蛋白质降解酶的参与；另一种需要能量，是一种高效率、指向性很强的降解过程。2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙•切哈诺沃、阿夫拉姆•赫什科和美国科学家欧文•罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解⑴。泛素■蛋白酶体属于第二种降解过程。端，不同的调节复合体与20S蛋白酶体结合1泛素■蛋白酶体途径后功能不同，20S-19S主要参与降解泛素化1.1泛素蛋白蛋白。泛素(Ubiquitin,Ub)是一种多肽，由1.3泛素■蛋白酶体途径(UPP)76个氨基酸构成，分子质

3、量为8.45kDo泛泛素经过El、E2、E3酶一系列催化步素的氨基酸序列具有高度保守性，以共价键骤才能结合底物蛋白。UPP可识别、标记、结合到底物蛋白质的赖氨酸残基上，被4个进而降解那些已经被泛素化的蛋白质。整个以上泛素标记的蛋白质将送到26S蛋白酶降解过程需要三个步骤：（1）底物识别：能体处。泛素蛋白游离存在于细胞内或共价结进行泛素化的底物可带有特殊的降解信号；合到各种胞浆、核及膜蛋白上，是能量依赖（2）泛素与底物的共价连接：多步骤过程，的泛素■蛋白酶体的重要组分⑵。需要ATP提供能量，可将多个泛素连接到泛素活化酶（UB

4、A,E1）是泛素与底物底物上，常形成多聚泛素链；（3）降解靶蛋蛋白结合所需的第一个酶，可以水解ATP,白，同时释放出游离的泛素，从而完成泛素与泛素的竣基末端形成高能硫酯键而激活循环⑶。泛素，为细胞的活性和牛存所必需。泛素连UPP降解许多蛋白，这些蛋白包括明确接酶（UBC,E2）和泛素■蛋白连接酶（E3）的降解信号或称“降解决定子”。“降解决定是泛素与蛋白底物结合所需的第二个和第子”是通过泛素系统降解蛋白的基本因素，三个酶，E3多协助E2结合底物蛋白，能够一旦多聚泛素化链接到蛋白上，蛋白必将运识别底物蛋白，使底物蛋白发生选择

5、性泛素送到蛋白酶体，被展开然后降解，这些步骤化。依赖于“降解决定子”或蛋白水解底物的特1.2蛋白酶体性⑷。蛋白酶体是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶复合体，蛋白酶体沉降系数为26S,1.4泛素化与去泛素化故又称26S蛋白酶体。它可分为一个具有调泛素化是指真核细胞内需要降解的靶节功能的调节颗粒19S和一个具有蛋白酶蛋白在ATP的作用下被泛素标记形成缀合体催化活性的核心颗粒20S。活性的调节因物。泛素化的过程需耍El、E2、E3三种泛子主耍有两种：19S调节复合体和MS调节素酶的参与。在泛素的经典通路中，泛素化复合体。调节复合体

6、位于20S的两端或一蛋白最终在蛋口酶体中完全降解；而在泛素的非经典通路屮，被泛素化的蛋白质直接参与各项生命活动。泛素化修饰有三种不同类型：单泛素化、多个单泛素化和多聚泛素化。去泛素化是指泛素化的蛋白质在特异性水解酶（去泛素化酶DUBs）的作用下解离泛素分子的过程。去泛素酶能水解泛素间的键，也能水解泛素与靶蛋口之间的键，并重新释放出泛素分子。2UPP生理及病理功能2.1UPP与生理功能2.1.1信号转导有资料显示，不依赖蛋白酶体功能的泛素化对胞吞过程起重要作用。单泛素化调控受体胞吞的多个阶段，且诱导受体■配体复合体进入溶酶体

7、降解［5］。泛素化会启动依赖网格蛋白的胞吞作用。泛素•蛋白酶体通路在胞质中的信号功能主要是降解大部分错误合成蛋白，参与调控胞质蛋白含量。另外，泛素还参与调控Notch信号通路，单泛素化修饰组蛋白和转录因子⑹。研究发现，DNA损伤与修复与泛素化有密切关系。增殖细胞核抗原（PCNA）是一种持续复制促进因子。对于PCNA的不同类型的泛素化修饰将决定不同类型DNA聚合酶与DNA结合，从而决定进行某一特定类型的DNA修复⑺。2.1.2调节细胞周期细胞周期因子（cyclin）首先被泛素化，然后由26S蛋白酶体降解，导致周期因子依赖的激

8、酶失活，从而使细胞有丝分裂期中止。细胞周期因子——周期因子依赖的激酶复合体可由它们特定的抑制因子使其失活。这些抑制因子也是由UPP途径降解。2.1.3精子活性和生殖据于辉等研究，用重力沉降法分离高纯度精原细胞、精母细胞、圆形精子细胞和长形精子细胞。Westernblot分析各期生精细胞和精子的游离泛素含