泛素-蛋白酶体通路-生命科学研究进展

《泛素-蛋白酶体通路-生命科学研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、泛素介导的蛋白质降解——2004年诺贝尔化学奖主讲人：石武良博士2011.11.22蛋白质合成蛋白质是生命活动的直接执行者，生命过程中几乎所有的环节都与蛋白质有关。对于蛋白质的合成取得了辉煌的成就（5项诺贝尔奖），但对于蛋白质降解这一领域的研究长期被忽略。胞质合成途径（游离核糖体）内质网合成途径（结合态核糖体）RoadmapofproteinsortingFunctionsofcytoplasmicmatrix:Theproteinsynthesis,degradationandmodification

2、.Cellscarefullymonitortheamountofmisfoldedproteins.Anaccumulationofmisfoldedproteinsinthecytosoltriggersaheat-shockresponse,whichstimulatesthetranscriptionofgenesencodingcytosolicchaperonesthathelptorefoldtheproteins.2004年2004年10月16日瑞典皇家科学院将该年度诺贝尔化学奖授予以色

3、列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。蛋白质降解调控动植物体内几乎所有的生命活动（细胞增殖、分化、凋亡、DNA复制和修复、转录和蛋白质质量控制等，参与病原体的入侵、致病和免疫等过程）：蛋白质在行使其功能后，需要在特定的时空条件下被降解；蛋白质在合成、折叠、转运、或行使功能过程中发生错误或损伤时，需要被及时降解和清除；食物中的蛋白质，也要经过蛋白质降解酶的作用降解为多肽或氨基酸才能被人体吸收。蛋白质的降解途径（2种）溶酶体：不

4、需能量主要降解细胞外和细胞膜蛋白质泛素-蛋白酶体通路：需能高效、特异的蛋白质降解过程，控制着动植物体内绝大多数蛋白质的降解泛素-蛋白酶体通路概述蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记，接着这些蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体中，蛋白酶复合体是一个上下有盖的圆桶状酵素，它们如同细胞的回收站，专门负责蛋白质的分解及再循环利用，泛素在这一过程中释出讯号，让蛋白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质。意义了解了泛素为媒介的蛋白质裂解作用和过程，使得科学家对细胞如何控制及分裂蛋白

5、质的研究有可能深入到分子层级。而当蛋白质裂解作用发生异常时，人体就会产生不适甚至疾病，如子宫颈癌症和囊肿纤维症等，因此，从分子层面角度去了解泛素调节的蛋白质降解的化学过程和机理，及对生命过程进一步的探索，具有十分重要的应用意义。应用实例2003.5美国食品医药管理局批准应用一种新型的蛋白酶体抑制剂Velcade（PS-341，万珂），治疗骨髓瘤；2004.4，欧洲药品评价机构也允许Velcade在欧盟上市（46个国家）；雷公藤-雷公藤素也是一种蛋白酶体抑制剂，它能通过控制癌细胞的蛋白酶体活性进而诱发癌细

6、胞凋亡。应用前景广阔泛素—蛋白酶体途径(upp)的组成泛素—蛋白酶体途径(upp)由泛素(ubiquitin,ub)以及一系列相关的酶组成。除泛素以外还包括4种酶家族:泛素活化酶(ubiquitin-activatingenzyme,E1)、泛素偶连酶(ubiquitin-conjugatingenzymes,E2s)也称泛素载体蛋白(ubiquitin-carrierprotein)、泛素-蛋白连接酶(ubiquitin-ligatingenzymes,E3s)和蛋白酶体(proteasome)。蛋白

7、的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导,upp既有高度底物多样性又具有针对不同调控机制的多样性。泛素的结构与组成泛素含有76个氨基酸残基,广泛存在于真核生物,目前尚未发现泛素存在于原核生物中，泛素的氨基酸序列极其保守。泛素基因主要编码两种泛素前体蛋白质:一种是多聚泛素,另一种是泛素融合蛋白。泛素—蛋白酶体途径(upp)一系列相关的酶泛素活化酶(ubqiuitin-activatingenzyme,简称E1)是催化泛素与底物结合所需的第一个酶。分子量110-130kDa，由1100个左右氨基酸残基组成，对靶蛋

8、白的识别几乎没有特异性。拟南芥E1由单基因编码的大小分别为110kDa和117kDa的两个亚基组成。E1活性很高，低浓度即可激活泛素。E1（泛素激活酶）泛素偶连酶(E2)是泛素与蛋白底物结合所需的第二个酶。拟南芥基因组中至少存在37个E2基因，分为12个亚族。E2有一个由150个氨基酸残基（分子量14-16kDa）组成的保守区域,含有半胱氨酸残基，接受从E1-泛素复合物转移过来的活化的泛素分子，形成E2-泛素复合物；在E3的协同作用下，E2