溶酶体和泛素-蛋白酶体途径在前列腺癌中的研究进展.pdf

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1、434JModUro1，Vo1．20No．6Jun．2015·综述·溶酶体和泛素一蛋白酶体途径在前列腺癌中的研究进展巩艳青，彭鼎，郭应禄(北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所，国家泌尿男生殖系肿瘤研究中心，北京100034)摘要：前列腺癌是男性泌尿生殖系常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率虽然远低于西方，但随着人口老龄化、生活水平和诊断技术的不断提高，前列腺癌的发病率呈上升趋势。泛素一蛋白酶体途径(UPS)是细胞生理过程的一种重要调节机制，在细胞内普遍存在；它与疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、病毒感染、神经变性疾病、代谢

2、性疾病及炎症等。本文对UPS在前列腺癌发生进展中的作用及应用进行了相关综述。关键词：前列腺癌；UPS；治疗靶点中图分类号：R737文献标志码：ADOI：10．3969／j．issn．1009-8291．2015．06．021溶酶体和泛素一蛋白酶体途径(ubiquitinprotea—调节细胞内不同蛋白的定位和活性。somesystem，UPS)是真核细胞内两种不同的蛋白泛素是真核细胞中普遍存在且序列高度保守的酶解系统。溶酶体途径的主要功能是降解细胞内膜小分子球形蛋白质，其分子质量约8．5ku，由76个氨相关蛋白以及一些由于应激状态

3、而产生的蛋白质，以基酸残基组成，能够共价结合细胞中的受体蛋白，在及从胞外摄取的通过内吞过程入胞的蛋白质。UPS不同生物细胞中广泛存在且保守性较高。蛋白质泛则是高选择性地降解泛素标记的蛋白质；这些蛋白质素化过程就是指通过泛素共价结合到靶蛋白上，标记的产生可能是在应激也可能是在非应激条件下；UPS靶蛋白，使靶蛋白最终被蛋白酶体降解的过程。细胞在细胞中发挥着重要的功能和作用。细胞内的蛋白的多种生理过程都需要蛋白的泛素化作用参与，如：质，如细胞膜、细胞质、细胞核以及内质网腔等，均可蛋白质的转运、各种细胞器的产生、内质网蛋白质的以通过泛素化

4、酶从而受到蛋白酶体的监测。UPS甚调控、细胞周期过程、细胞增殖和分化、细胞凋亡、炎至可以通过蛋白降解过程，调节mRNA的稳定性。症反应、抗原提呈、DNA修复以及细胞应激反应UPS通过对特殊蛋白质的降解在真核细胞的分等。化、增殖、凋亡、基因转录、信号转导、新陈代谢调节、蛋白的泛素化需要3种酶，每种酶都有其特异性免疫监视等生命活动中起至关重要的作用。UPS与的作用。包括：泛素激活酶(ubiquitin—activatingen-疾病的发生发展也密切相关，如肿瘤、病毒感染、神经zyme，E1)、泛素结合酶(ubiquitin—COnju

5、gatingen—变性疾病、代谢性疾病及炎症等。由于泛素化系统在zyme，E2)、泛素连接酶(ubiquitinligase，E3)。泛素细胞活动中的重要作用，认识细胞内蛋白泛素化降解化是将蛋白质通过这一途径降解的第一步，也是一个作用机制，对认识由泛素系统失调引起的各种疾病尤蛋白的级联反应，三种酶依次作用，最终将泛素加到其是恶性肿瘤具有重要意义。目标蛋白质上。在这个过程中，首先，在E1的作用下，通过消耗ATP，泛素被激活，之后结合到E2s的1UPS的组成及功能半胱氨酸活化位点，使E2s与泛素形成E2s一泛素的泛素一蛋白酶体发挥作用

6、是一个蛋白质的级联反中间体；之后E3s可以将泛素与底物靶蛋白相结合。而泛素分子连接在蛋白质上是依靠位于泛素C一末端应，其降解蛋白质需要以下几个步骤：①靶蛋白被识的甘氨酸残基与靶蛋白的赖氨酸残基的￡氨基基团别；②泛素分子通过共价结合到蛋白质底物上，并形之间形成的异肽键。在这个过程中，E3s起着关键的成多泛素链；③靶蛋白被26S蛋白酶体复合物降解，作用，人体细胞中存在着约1000种不同的E3s，它们泛素分子可以被释放并可参与下一次识别过程。通能够特异性地识别底物蛋白并且将泛素从E2s上转过这一过程，在真核细胞中可以实现两方面的作用：移

7、到底物蛋白上。泛素分子连接到靶蛋白上后，之后一方面降解细胞内的蛋白；另一方面是非降解作用，的其他泛素分子在E3s的作用下相继连接到其第48收稿日期：2015-01—19修回日期：2015—03—31位赖氨酸残基，最终多个泛素分子形成多聚泛素化基金项目：国家自然科学基金资助(No．81402083)通讯作者：郭应禄，主任医师，教授，博士生导师．E-mail：gyl07@sina．链。这一多聚泛素化链被26S蛋白酶体识别，可以促corn．作者简介：巩艳青(1981一)，女(汉族)，博士，助理研究员．研究方向：泌进靶蛋白的降解。于是，泛

8、素一底物蛋白质复合体形尿系肿瘤．E-mail：yqgong@bjmu．edu．ca成后，底物蛋白质进入26S蛋白酶体的催化中心，被http}，WWW．zgmnwk．com436JModUro1，Vo1．20No．6Jun．2015凋亡，并增加细胞对