质量源于设计在重大医药品中工艺优化中的应用

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1、质量源于设计理念在重大医药品种工艺优化中的应用1提纲I质量源于设计与药品研发II质量源于设计与药品工艺优化2III结语质量源于设计（QbD）质量源于设计（QualitybyDesign，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）质量源于设计–ICH之定义：在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。ICHQ8指出：质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。实施QbD的理想状态：不需要监管部门过多的监管，实行药品高

2、效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。32013年1月起，美国食品药品监管局（FDA）要求仿制药的开发与生产采用质量源于设计（QbD）理念。药品质量—关系生命健康2006年，齐齐哈尔第二制药（齐二药）生产的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人死亡。2006年，安徽华源生物制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全国范围内11人死亡。2006年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、听力受损、腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。2012年，药监部门召回铬超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不合格批次药品。4药品质量-----SFDA专

3、项整治研发环节2007年SFDA对药品的研发提出GLP标准、新药飞行检查制度2007年执行的新《药品注册管理办法》SFDA已经对2.9万多个品种进行了现场核查，企业撤回药品注册申请7300多个生产环节2011年颁布实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》通过监督抽查、跟踪检查和飞行检查等，重点跟踪企业GMP执行情况派出驻厂监督员，加强对药品生产过程的动态监督流通环节全面清理药品经营主体资格，吊销违规营销主体经营许可证900多家大力整治虚假违法药品广告，监测药品医疗器械违法广告7.5万多次深入推进药品监督网、供应网建设药品质量控制加强2007年修订的《药品注册管理

4、办法》对新药审报提出了更高的要求，申请数量下降81%6药品质量控制的理念变化仿制药理念的更新—仿标准仿品种7质量源于设计理念成为药品质量控制的核心推广QbD理念的意义8减少上市后的变更注册申请召回及生产失败不确定性与风险成本&$$$注册负担无价值的注册和/或依从性试验工艺验证的需要NDA文件提高注册和药政管理的灵活性对工艺的理解技术应用,例如过程分析技术（PAT）,模型,规模质量注册审评标准药政管理者的科学/技术素质经验资本化研发效率全球一致性QbD理念的关键--设计空间9设计空间（Designspace）是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作

5、用质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予。良好的设计源于设计空间确立10提纲I质量源于设计与药品研发II质量源于设计与药品工艺优化11III结语QbD的内涵：QbD理念在原料药工艺研发中的应用质量源于设计风险评估实验设计控制策略产品需要达到什么质量要求？影响产品质量的关键可变因素有哪些？对多变量在一定的设计空间内进行实验设计和结果统计确定各变量的变化对产品质量的影响确定各变量的控制范围，以保证产品质量中间过程控制质量标准过程分析技术实时放行监测1213QbD理念贯穿于工艺开发全过程13工艺设计阶段明确目标分子的质量要求设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量

6、减少对环境污染，降低生产成本工艺确认阶段明确关键工艺步骤和关键工艺参数进行多变量分析，进行平行正交试验确定参数可控制范围工艺验证阶段明确规模相关参数进行规模放大试验，确定参数范围II质量源于设计（QbD）应用实例QbD理念在工艺设计阶段的应用---盐酸决奈达隆项目---盐酸维拉唑酮项目QbD理念在工艺确认阶段的应用----孟鲁司特钠项目----罗氟司特项目QbD理念在工艺验证阶段的应用----利奈唑胺项目----阿莫曲坦项目----福沙吡坦项目14（1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）：纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。设定依据：

7、已上市同（类）产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制原料药质量控制与制剂质量的相关性粒度影响制剂溶出度，从而影响药物有效性含量影响制剂效力和含量均匀度杂质：有关物质、遗传毒性杂质、残留溶剂、残留金属催化剂等影响制剂杂质和稳定性鉴别制剂鉴别151、工艺设计阶段（2）工艺路线的设计和选择：原料和试剂的有效来源合成步骤的最少化可能工艺相关杂质分析（原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、残留溶剂；通过路线选择和调节尽可能减少需控制的相关杂质）试剂及中间体的遗传毒性分析（FDA及欧盟相关指导原则，