质量源于设计(QbD)在药物制剂工艺研发中的应用—兰索拉唑肠溶微丸处方优化的研究

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1、.摘要兰索拉唑是一种结构属苯并咪唑类抗溃疡药物，在水和酸中溶解稳定性差，且遇酸、光均要降解。市售国产兰索拉唑存在产品不稳定，释放速率改变等问题，本论文的目的是开发一个稳定的兰索拉唑肠溶微丸处方。该处方基于科学的理论基础，按照质量源于设计的原理进行设计和优化，含有4层包衣，由内到外为：载药层、隔离衣Ⅰ（碱性）、隔离衣Ⅱ、肠溶衣。经过长期稳定性考察试验，产品酸降解率、体外释放度与原研药相比质量一致。流化床底喷法是一种常用的制备微丸及包衣技术。本论文对影响微丸质量的因素：药液处方配比，包衣溶液固含量，每一层包衣增重等进行了系

2、统的考察。载药层中加入碱化剂对微丸有稳定作用，从Na2CO3、MgO、MgCO3和Na2HPO4中筛选了碱化剂种类，同时考察Na2CO3加入量，明确Na2CO3是影响质量的关键属性。采用DOE的方法，以产品稳定性和包衣质量为依据，优化隔离层Ⅰ处方中HPMC、碱化剂和增塑剂的配比。试验表明，HPMC：NaCO3：DES为10：8：3为最优的处方配比，隔离层Ⅰ增重35%以上能够使产品有较好的稳定性。在隔离层Ⅱ中，以体外释放度考察了HPMC的增重范围，15~25%的增重能够保证微丸的抗酸性能。选用EudragitL30D-5

3、5作为肠溶层包衣材料，在单因素考察的基础上对3种增塑剂TEC，DES和DBP进行了筛选，加入TEC制备的包衣溶液具有良好的分散性和包衣效果。肠溶层增重在30~35%之间，与原研药体外释放曲线相比，相似因子大于50。基于本论文的研究，筛选优化的处方可以用于商业化生产。以确定的处方制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，模拟市售包装在40℃/RH75的条件下进行长期稳定性试验。对产品外观、酸降解率、释放度和有关物进行了6个月的考察，并且与原研药进行了质量对比研究。结果表明，开发的兰索拉唑肠溶微丸胶囊显示了良好耐酸性能，与原研药有一致的释

4、放行为，与目前市场上销售的国产兰索拉唑仿制药相比，提高了稳定性，适宜商业化生产，达到了本论文研究目的。关键词：兰索拉唑；肠溶微丸；流化床包衣；稳定性；胶囊..ProductDevelopmentUsingQualitybyDesignApproach---FormulationDevelopmentandOptimizationofLansoprazoleEntericCoatedPelletsLifangWang(InternationalPharmaceuticalEngineeringManagement)Dir

5、ectedbyDr.YuqunZhengAbstractLansoprazoleisoneoftheimportantantiulcerdrugscontainingfunctionalgroupofbenzimidazole.Lansoprazoleisunstableinwateroracidicsolutionandwouldbedegradedunderacidconditionorwhenexposedtolight.Manyqualityissueshavebeenfoundindomesticlansop

6、razoledrugproduct,includingproductinstability,changeindissolutionrateetc.Inthisthesis,theaimistodevelopastableproductforlansoprazole.Acapsuleformulationcontaininglansoprazoleentericcoatedpelletsisproposedforthepurposebasedonscientificrationales.Thepelletswithfou

7、rcoatings,i.e.,drugloadinglayer,isolationcoatinglayerI(alkaline),isolationcoatinglayerIIandentericcoatinglayerweredesignedandoptimizedaccordingtoquality-by-designapproach.ThequalityofcapsulesshouldbecomparabletotheReferenceListedDrugintermsofacidicresistance,inv

8、itrodissolutionperformance,andlong-termstabilityunderstressconditions.Fluidbedbottom-spraytechnologywhichisacommonlyusedmethodforpelletslayeringpreparationwasemployed