质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用（ⅲ）：基于设计空间的过程控制策略

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1、质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用（Ⅲ）：基于设计空间的过程控制策略　　[摘要]该文在质量源于设计（QbD）理念的指导下，建立基于设计空间的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略，提高过程质量可控性和产品质量一致性。以颗粒中间体的中值粒径（D50）和松装密度（Da）为关键质量属性（CQAs），采用失败模式和效应分析（FMEA）辨识潜在关键工艺参数（pCPPs）。采用PlackettBurmann设计对潜在关键工艺参数进行筛选，确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数（CPPs）。在关键工艺参数范围内，采用BoxBehnken设计和二

2、次多项式回归模型开发工艺设计空间。ANOVA分析显示回归模型的P01，表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的关系。设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D50和Da控制在170～500μm和030～044g?cm-3，进而满足银杏叶片机械性质要求。　　[关键词]高速剪切湿法制粒；设计空间；质量可控性；关键工艺参数；质量风险管理　　[Abstract]Inthispaper，undertheguidanceofqualitybydesign（QbD）concept，thecontrolstrategyofthehighshearwetgra

3、nulationprocessoftheginkgoleaftabletbasedonthedesignspacewasestablishedtoimprovetheprocesscontrollabilityandproductqualityconsistencyThemediangranulesize（D50）andbulkdensity（Da）ofgranuleswereidentifiedascriticalqualityattributes（CQAs）andpotentialcriticalprocessparameters（pCPPs）

4、weredeterminedbythefailuremodesandeffectanalysis（FMEA）ThePlackeetBurmannexperimentaldesignwasusedtoscreenpCPPsandtheresultsdemonstratedthatthebinderamount，thewetmassingtimeandthewetmixingimpellerspeedwerecriticalprocessparameters（CPPs）Thedesignspaceofthehighshearwetgranulation

5、processwasdevelopedwithinpCPPsrangebasedontheBoxBehnkendesignandquadraticpolynomialregressionmodelsANOVAanalysisshowedthatthePvaluesofmodelwerelessthan005andthevaluesoflackoffittestweremorethan01，indicatingthattherelationshipbetweenCQAsandCPPscouldbewelldescribedbythemathemati

6、calmodelsD50couldbecontrolledwithin170to500μm，andthebulkdensitycouldbecontrolledwithin030to044g?cm-3byusinganyCPPscombinationwithinthescopeofdesignspaceBesides，granulesproducedbyprocessparameterswithinthedesignspaceregioncouldalsomeettherequirementoftensilestrengthoftheginkgol

7、eaftablet　　[Keywords]highshearwetgranulation；designspace；qualitycontrollability；criticalprocessparameter；qualityriskmanagement　　?O计空间（designspace，DS）是质量源于设计（qualitybydesign，QbD）方法体系[1]的核心步骤之一[2]，ICHQ8（R2）中定义设计空间为：“能够保证产品质量符合要求的输入变量（如原料质量属性）和工艺参数的多维组合和相互作用”[3]。当制药过程呈现“黑盒”、“灰盒”、

8、“白盒”特征时，可分别采用统计模型、半机制半统计模型、机制模型描述过程“输入输出”之间的关系。其中过程输入包括关键物料属性