影响血液及造血系统的药物

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1、影响血液及造血系统的药物血液的功能运输功能：O2，营养物质，代谢产物，CO2，激素缓冲pH维持体温生理性止血机体防御第一节抗凝血药第二节纤维蛋白溶解药第三节抗血小板药第四节促凝血药第五节抗贫血药第六节促白细胞增生药第七节血容量扩充药内容抗凝系统血液凝固纤维蛋白溶解Ⅰ纤维蛋白原(fibrinogen)Ⅱ凝血酶原(prothrombin)Ⅲ组织凝血激素ⅣCa2+Ⅴ前加速素Ⅶ前转变素Ⅷ抗血友病因子(AHF)Ⅸ血浆凝血激酶(PTC)ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血浆凝血激酶前质(PTA)Ⅻ接触因子ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子Pre-K：前激肽释放酶HMWK：高

2、分子激肽原PL/PF3：血小板的磷脂抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ,AT-Ⅲ)肝素(heparin)蛋白C蛋白S肝素辅助因子(heparincofactorⅡ,HCⅡ)组织因子通路抑制剂(TFPI)内皮表面辅助因子凝血酶调解素(thrombomodulin,TM)……纤溶酶原(plasminogen)纤溶酶原激活物纤溶酶(plasmin)生理性止血正常止血时间1～3minActivationofclotting凝血过程蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链Inhibitionofclottingcascadeinvivo凝血过程三条通路内源性激活

3、通路：完全靠血浆血浆内的凝血因子外源性激活通路：损伤的血管外组织释放因子Ⅲ发动共同通路：从激活的因子Ⅹ到纤维蛋白形成三阶段ΧΧa凝血酶原Ⅱ凝血酶Ⅱa纤维蛋白原纤维蛋白内源性凝血系统外源性凝血系统Ⅺ凝血过程及抗凝血药的作用靶点口服抗凝药作用点肝素作用点可被活性蛋白C下调蛋白C活性蛋白CThrombomodulin血管内皮细胞Ka：激肽释放酶Pre-K：前激肽释放酶HMWK：高分子激肽原PL：血小板磷脂KaPre-KⅫⅫaHMWKHMWKⅨa-Ⅷa复合物Ca2+Ⅲ组织损伤Ⅶ-Ⅲ复合物Ⅶa凝血酶原复合物（Ⅹa-Ca-Ⅴa）PLⅡⅡaCa2+PLⅤⅡaⅤa

4、Ca2+ⅧⅡa纤维蛋白原纤维蛋白Ca2+交联纤维蛋白凝块ⅧaCa2+PLⅧⅡaⅧaⅪaⅩⅩaⅨⅨaⅩⅢⅩⅢa第一节抗凝血药抗凝血药抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。包括：凝血酶间接抑制药肝素(heparin)、低分子量肝素(LMWH)凝血酶直接抑制药水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)VitK拮抗药香豆素类(coumarin)肝素(heparin)【化学结构与来源】1916年由WilliamHenryHowell的研究生McLean从肝脏中分离，

5、Howell命名。直链粘多糖硫酸酯；大分子，分子量为5~30kDa，平均12kDa；存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中；强酸性，带大量负电荷；药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取。凝血酶间接抑制药【体内过程】口服不被吸收，常静脉给药；肌内注射易引起局部出血和刺激症状，禁用。血浆蛋白结合率高(80%)，分布容积小；60%集中于血管内皮，大部分经单核-巨噬细胞系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关。静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时；肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。【药理作用】肝素在体

6、内、体外均有强大抗凝作用。静脉给药，立即起效。使CT和APTT延长，对PT影响弱。抗凝作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）；AT-Ⅲ是凝血酶（Ⅱa）及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂；对外源性通路的因子Ⅶ无抑制作用；AT-Ⅲ与Ⅱa通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-Ⅲ-Ⅱa复合物而使酶灭活；肝素与AT-Ⅲ的赖氨酸结合后引起AT-Ⅲ构象改变，使AT-Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合；一旦肝素AT-Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT-Ⅲ结合而被反复利用；AT-Ⅲ凝血

7、酶复合物则被单核-巨噬细胞系统所消除。肝素分子越长则酶抑制作用越大。使肝素对凝血酶的灭活作用上图：没有肝素时，AT-III是一个慢性抑制剂。中图：肝素通过一高亲和力的戊糖与AT-III结合，引起AT-III构象改变，由一慢性抑制剂转化为快速抑制剂。肝素可加速这一反应达千倍以上。下图：AT-III与凝血酶共价结合，肝素从复合体中解离下来参与再利用。凝血功能异常的检查出血时间（bleedingtime，BT）指在一定条件下，人为刺破皮肤后，血液从自然流出到自然停止所需的时间。这是反映毛细血管壁和血小板止血功能的常用筛选试验。参考值Duke法：1～3mi

8、n（即针刺耳垂或手指，此法敏感性和准确性较差，应逐步被淘汰）IVY法：2～7min（较Duke法敏感，但试验条件未能标准化