阿片受体与线粒体内膜成分参与心肌缺血复灌损伤的保护作用研究

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1、阿片受体与线粒体内膜成分参与心腿缺血复灌损伤的保护作用{l拜究麟圭鑫：墓骞媾’台作教授：陈君楗攘簧映血礤处理可12i产生心肌傈护作用已经为人f

2、’】所熬翔。尽管爵缝进行了大量的研究，但是霄关缺趣预处理对皱血复灌日l起的心肌损伤产生豹保护机制仍然尚未完全阐明。己宙研究表明，Gi虽自偶联的受体可介导缺血预处理的心脏保护作用。kappa阿片受体已证明鼯一种Gi蛋自偶联戆受体，劳且可夯导缺盎壤处理麴傺护{#用。线蕴体骧了其在姥餐代谢中靛作用之外，也证实在心脏保护作用中起薰要的作用。我稻霰设靛盘藩处理霹毅遴过

3、线靛体钙离子激活镪避遂的澈添产生心藏绦护箨羽。营先在离体灌流心脏模型止发现在用钙离予激活钾通道抑制剂Pax后，诃以阻断缺血预处理引起静心腿授死瑟积减少翱巍酸麟氧酶(LDH)释放减少静作用。与缺盥预始瑗耜钕，嚣；

4、钙离子激活钾通道激动剂质，减少了缺血复灌{l起的心肌梗死面积和LDH释放，薨=旦此作用可以被钙离予激活钾避道抑制剂所阻断。我们进一步检测了钙离子激活钾通道和线粒体通透性转换孔(MPTP)之阚的关系。用MPTP开放刹使MPTP拜放后，融断了缺照预处璎的摄护作用，同时也阻断了钙离子激活钾通道激活

5、产生的保护作用。在细胞模型中。缺氧复瓶诱导鹣以Calce／n荧光增强隽标志的MPTP努放可以羧钙离子激嚣镩遴遂激动裁疆娃理掰壤消。用激光共聚焦显微镜技术检测．同时伴有线粒体膜电位的降低。另外，MPTP抑制剂、镁离子、钙离予激堰镪逶逶激动荆霹毯抑制MPTP嚣藏。这鬻话据显承，钙离子激活稀遴遂覆于线粒体。我们假设细胞因子IL，2可以通过心脏的kappa阿片受体减弱缺斑复灌诱导的心魏损伤。IL-2(50U／m1)可以模拟缺斑预处理产生的心脏保护{{=躅丽减少梗死面积和LDH的释放。IL一2减少梗死面积和L

6、DH释放的作用W以被kappa阿片受体阻断荆norBNI(5laM)所阻断，毽不姥教delta嚣冀受俸阻断测naltrindole辐tam)辑疆凝。进一步，翅选择性疆凝劫5-HD(100州)阻断了线粒体ATP敏感钾通道，或用非选择性ATP敏感钾通道阻断剂glybenctamice000#M≥嚣，蓑掰PKC舞镪莽lchelerythri,ae《5弘挞>瓣簌PKC嚣，均霹淤疆繇IL-2的保护作用。在给予氧自由基清除剂N-acetylcysteine(4mM)或N-(2．mercaptopropionyl

7、)-glycineflraM)后也可以减弱IL-2和U50488H的心脏保护作用。本实验提供了IL．2可以产生心脏保护作用对抗由缺血复灌引起的损伤的第一证据。最后我们证实kappa阿片受体激活产生的心脏保护作用是否可以通过抑制MPTP开放而产生。在离体灌流的心脏中IL-2和U50488H产生的减少梗死面积和LDH释放的作用可被norBNI和MPTP开放剂A舡所阻断。用Mlrl'p抑制剂CsA后也可减少梗死面积和LDH的释放。在分离的心室肌细胞中，缺氧复氧后，电刺激诱导的细胞内钙瞬变的幅度降低，舒张末

8、钙水平增高．IL-2和U50488H均可减弱缺氧复氧诱导的改变．这些作用可以被MPTP开放剂所阻断。IL-2和U50488H可以减弱缺血复灌诱导的线粒体肿胀，这一作用与～舻rP抑制剂相似。这一现象显示kappa受体用IL-2或US0488H激活后可以通过抑制MPTP开放而产生心脏保护作用。进一步我们发现，用PMA(O．1州)激活PKC后也可以减少梗死面积和LDH释放，这一效果可以被ATR所阻断。另一方面，用PKC抑制剂GFl09203X(10ktM、抑制PKC后，不能阻断CSA的保护作用，提示PKC

9、位于MPTP的上游。结论：本文首次揭示钙离子激活钾通道可介导IPC诱导的心脏保护作用，MFrrP可能参与其中。IL-2的心脏保护作用与kappa阿片受体激活后产生的心脏作用具有相似的信号转导机制，线粒体ATP敏感钾通道、PKC和氧化应激因子均参与其作用。IL．2和U50488H的心脏保护作用也可以通过抑制线粒体MPTP的开放而实现。-2．Involvementofopioidreceptorsandcomponentsof瓣l§Oehondrialinnermembmneinthecardiopro

10、tectionofheartduringischemiaandreperfusionPostdoctoralfellow：CaoChunmei，Ph。D．Supervisor：ChenJunzhu。M．D．，ProfessorAbstractIschemicpreconditioning(礤e)conferscardioprotection．Althoughextensivestudieshavebeenperformed，mechanismsbywhichIPCpr