《疫耐受与免疫调节》PPT课件

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1、第十一讲免疫耐受与免疫调节第一节免疫耐受(immunetolerance)一免疫耐受的概述二免疫耐受形成和维持的因素三免疫耐受的机制四免疫耐受与临床医学一、免疫耐受概述免疫耐受：是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫应答，产生免疫效应。负免疫应答免疫特异性、记忆性、可转移性和不可遗传性先天免疫耐受和后天免疫耐受1945年，Owen免疫耐受的研究简史先天免疫耐受Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)免疫原耐受原免疫原耐受原免

2、疫反应+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正应答免疫负应答免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性++免疫记忆++免疫反应强无或弱效应排斥异己保护自身二免疫耐受形成和维持的因素一、抗原方面1.抗原的结构和性质耐受原：小分子、可溶性、单体（不易被吞噬提呈激活APC，不能激活淋巴细胞）免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量T细胞耐受（低带耐受）T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月~数年）B细胞

3、耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）T细胞耐受和B细胞耐受3.抗原免疫途径静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌内注射4.其他因素抗原的持续存在用佐剂，刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答，单独抗原刺激易导致免疫耐受。二、机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期＞新生期＞成年期*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。*中枢免疫耐受胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢免疫器官

4、接触自身抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。三免疫耐受的机制一、T细胞免疫耐受（一）中枢耐受（二）外周耐受（一）T细胞中枢耐受（二）T细胞外周免疫耐受机制*克隆清除*克隆无能*免疫忽视*调节性T细胞的作用1、克隆清除Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeath(AICD)2、克隆无能clonalanergy3、免疫忽视(Immunologicalignorance)自身反应性T细胞克隆的TCR对组织特异性自身

5、抗原的亲和力低,或这类自身抗原位于免疫隔离部位或浓度很低,经APC提呈,不足以活化相应的初始T细胞,这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在正常情况下,不引起自身免疫病的发生,称为免疫忽视。4、调节性T细胞的作用细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用二、B细胞免疫耐受（一）中枢耐受（二）外周耐受（一）中枢免疫耐受1、克隆清除机制（阴性选择）自身反应性B细胞在骨髓发育过程中，其BCR与微环境基质细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋亡。2、B细胞克隆无能骨髓中未成熟Ｂ

6、细胞之BCR与可溶性自身抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而转变为“无能”Ｂ细胞，不表达SmIgM，虽能表达正常水平SmIgD，但由于存在信号传导障碍，也不能诱导B细胞激活。（二）外周免疫耐受1、未进入淋巴滤泡而凋亡2、缺少刺激信号而凋亡3、AICD致B细胞凋亡4、成熟B细胞处于无能状态1、未进入淋巴滤泡而凋亡Cyster等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念：只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当B细胞在外周淋巴器官与自身抗原相遇时，失去进入淋巴滤泡的能力，而不能产生针对自身

7、抗原的抗体。未进入的B细胞只能在胸腺依赖区停留1-3天，然后死亡。2、缺少刺激信号而凋亡无能B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、4）或CD4+T细胞提供的CD40L协同刺激信号时，则发生凋亡。3、AICD致B细胞凋亡活化的CD4+T细胞能表达FasL，与B细胞上的Fas分子结合，启动了B细胞凋亡信号.4、成熟B细胞处于无能状态成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致SmIgM表达的下调，成为“无能”B细胞。“无能”B细胞对抗原－抗原受体信号的传递能力显著下降。*诱导口服耐受：调节性T细胞产生*阻断免疫

8、应答诱导免疫耐受：双信号阻断，抗细胞因子抗体*移植骨髓及胸腺,建立或恢复免疫耐受四免疫耐受与临床医学(一)建立免疫耐受：超敏反应性疾病，自身免疫病，移植排斥反应*诱导调节性T细胞*耐受性DC：MHCII类分子和协同刺激分子表达缺陷*基因改造*主动免疫激发和增强免疫应答*细胞因子的合理使用(二)打破免疫耐受：感染性疾病和肿瘤第二节免疫调节（immuneregulation）免疫调节包括正负反馈两个方面，是由多因子参与的十分复杂的免疫生物学过程