免疫耐受与免疫调节课件_1

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1、第十一讲免疫耐受与免疫调节第一部分免疫耐受第二部分免疫调节（自学）第一部分免疫耐受(immunetolerance)第一节免疫耐受的概述第二节免疫耐受的人工实验诱导第三节免疫耐受的机制第一节免疫耐受概述免疫耐受：是指淋巴细胞接触特定抗原时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，不能完成免疫应答，不产生免疫效应，即负免疫应答。免疫耐受具有抗原特异性，只对特定抗原不发生应答。一般不影响机体免疫功能。一、免疫耐受的研究简史（一）天然耐受的形成与发现1945年，Owen的观察：首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所

2、致的免疫耐受现象。（二）人工诱导免疫耐受方法的建立1953年，Medawar的实验证实：新生期进行皮肤移植，则不发生移植排斥反应。胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象(1945年，Owen)Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)二、免疫耐受的类型根据引起耐受抗原的不同自身耐受（self-tolerance）诱导性耐受（induced-tolerance）根据免疫耐受形成时期和形成部位的不同中枢耐受（centraltolerance）胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。外周耐受（periphe

3、raltolerance）成熟T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。根据产生的免疫应答的不同完全耐受（completetolerance）：机体同时发生T、B细胞耐受。部分耐受（portiontolerance）：机体仅出现T细胞或B细胞耐受。第二节免疫耐受的人工实验诱导一、抗原方面1.抗原的结构和性质耐受原：小分子、可溶性、单体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量TI抗原：高剂量B细胞耐受TD抗原：高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量T细胞耐受（低带耐受）T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月~

4、数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）T细胞耐受和B细胞耐受3.抗原免疫途径静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫耐受二、机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期＞新生期＞成年期*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。第三节免疫耐受的机制（自身耐受的机制）T细胞自身耐受机制B细胞自身耐受机制一、T

5、细胞自身耐受机制（一）中枢耐受（二）外周耐受（一）T细胞中枢耐受T细胞在胸腺内的阴性选择阴性选择是去除自身反应性T细胞，实现自身免疫耐受的关键步骤之一经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。自身反应性T细胞逃避中枢耐受的原因胸腺基质细胞不表达某些自身抗原；自身抗原表达水平太低或与胸腺上皮细胞表面的抗原肽-MHC复合物亲和力低。（二）T细胞外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除*自身反应性淋巴细胞克隆无能*自身反应性淋巴细胞免疫忽视*调节性T细胞的抑制作用1、克隆清除Clonaldel

6、etion:Activation-inducedcelldeath(AICD)2、克隆无能Tcellanergy3、免疫忽视(Immunologicalignorance)T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的亲和力低,或这类自身抗原浓度很低,经APC提呈,不足以活化相应的初始T细胞,这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在正常情况下,不引起自身免疫病的发生,称为免疫忽视。4、调节性T细胞（CD4+CD25+Treg）的抑制作用二、B细胞自身耐受机制（一）中枢耐受（二）外周耐受（一）中枢免疫耐受1、克隆清除机制（阴性选择）自身

7、反应性B细胞在骨髓发育过程中，其BCR与微环境基质细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋亡。2、B细胞克隆无能（ClonalanergyinBcell）骨髓中未成熟Ｂ细胞之BCR与可溶性自身抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而转变为“无能”Ｂ细胞。（二）外周免疫耐受1、未进入淋巴滤泡而调亡2、缺少刺激信号而调亡3、AICD致B细胞凋亡4、成熟B细胞处于无能状态1、未进入淋巴滤泡而凋亡Cyster等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念：只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。未进入的B细

8、胞只能在胸腺依赖区停留1-3天，然后死亡。2、缺少刺激信号而调亡无能B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、IL-4）或CD4+T细胞提供的CD40L协同刺激信号时，则发生调亡。3、AICD致B细胞