自身免疫性甲状腺疾病遗传易感基因筛选研究(1)

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1、原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出蕈要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：前玲日期：幽关于学位论文使用授权的声明本人完全_『解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部fJ或机构送交论文的复印件乘1电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制}段保

2、存沧文和，『i编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)一一煎聊签壮期：堙凹’山尔大学博十学位论文自身免疫性甲状腺疾病遗传易感基因筛选研究博士研究生导师中文摘要蒋玲荣海钦教授目的：自身免疫件罡然腺癔痫(autoimmunethyroiddjseaseA1TD)主要包括Graves’病(GD)和桥本甲状腺炎(1lashimotothyroidit沁，HT)。AITD是一组器官特异性的自身免疫病，一定的遗传背景和环境因素的相互作用是发病的主要原因。由于AI'I、D常伴有家族聚集性，在同卵双生子中其发病率有平行升高的趋势，凼此，All、D遗传易感性的研究已成为

3、田内外学者研究的热点。阐明该类“～一”疾病的遗传易感基因可为分子病理学、免疫治疗学等提供必要的生物学基础，并且为相关基因的其他功能研究拓宽思路，特则是为易感人群的筛选、疾病的预防●一⋯7及将来的基因治疗奠定基础，所以具有重要的临床意义。细胞因子是由免疫细胞等产生的一类具有免疫调节与免疫效应功能的小分子多肽或蛋白质，具有很强的生物学活性，一般由活化的细胞产生。目前研究表明多种细胞因子如干扰素(IFN)、白细胞介素．1(IL．1)、白细胞介素．4(IL．4)、白细胞介素．6(IL．6)、肿瘤坏死因了(TNF)等通过增强甲状腺组织细胞与免疫细胞之间的免疫反应，调节

4、甲状腺细胞的分化，影响甲状腺细胞的增俏、合成及分泌功能，促进甲状腺细胞表达细胞因子受体并合成与释放多种细胞因子，参与甲状腺细胞的凋亡，成为AITD致病的重要环节。l二述细胞因子的基因多态性必然对其产物产生影响，进而影响机体的自身免疫功能。因此我们选择了ILln、IL一4、IL一6、TNFo作为自身免疫性甲状腺疾病易感侯选基因进行筛选研究。人类白细胞抗原(HLA)在T细胞发育、递呈内源性和外源性抗原肽、免疫应答的启动和调节中发挥重要作用。因此，HLA分子在各种细胞膜上的正常表达，是保证机体免疫系统识别自己与非己，维持机体内环境稳定的必需条件。ttLA基因是迄今

5、所知最复杂的人类基因复合体，很多基因座位存在着大量的复山东大学博士学位论文等位基因，且具有高度的多态性。如此复杂的HLA基因多态性导致了抗原结合凹槽的构象变异，结合力改变，使得递呈抗原肽给T细胞的效率大不一样，这就导致不同的HLA基因型对许多疾病的易感性不同。HLA．I类分子主要识别和提呈内源性抗原，与辅助受体CD8结合，参与CD8+CTL识别抗原。HLA—II类分子主要识别和提呈外源性抗原，与辅助受体CD4结合，参与CD4+TH识别抗原。HLA．I类和．II类分子分别是CD8和CD4的配体，有稳定和促进免疫细胞间相互结合，增强免疫应答的启动或效应功能。只有

6、当相互作用的细胞间MHC分子表达一致时，才能发挥有效的免疫应答，即MHC限制性，从而参与免疫调节和免疫细胞间相互作用。HLA分子特别是HLA．II类基因产物HLA—DP、DQ、DR能够递呈抗原，与甲状腺组织内的CD4+或CD8+T细胞受体结合，使T细胞活化，产生淋巴细胞因子，调节免疫反应，并通过激活B淋巴细胞产生自身抗体，引起AITD发病。Y∈magawa等曾报道美国高加索人HLA—DQAl*050l基因对GD具有遗传易感性。由于HLA等位基困的频率分布存在种族特异性，因而，不同人群AITD的发病与某些特定的HLA基因型相关。中国汉族人GD与哪些HLA基因型

7、有关?这是我们感兴趣的问题，因此选择了HLA—DQAl*0501、一DQBI*020l、一DQBI*0303为候选基因，并对其与GD发病的关系进行了分析。对象：1．GD组：参照新版《内科学》教科书中关于GD的渗断标准，确定GD研究对象的入选条件为：①．存在甲状腺功能亢进症状，伴或不伴有突眼，甲状腺弥漫性肿大、质软，甲状腺功能检查(时间分辨免疫荧光法)：游离T3(FT3)、游离T4(FT4)升高，同时伴高敏促甲状腺激素(sensitivethyroidstimulatinghormone，sTSH)水平降低。②已确诊为GD，经治疗后缓解(中、d,N量抗甲状腺药

8、物短期内即出现甲状腺功能减退者除外)或未缓解者。符合