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1、TGF-β1与自身免疫性甲状腺疾病【关键词】TGF-β1自身免疫性甲状腺疾病甲状腺是哺乳动物的重要内分泌器官之一,维持其稳态对生物体的生长发育有着至关重要的意义。甲状腺上皮细胞（TEC）的主要功能是合成和分泌甲状腺激素(TH)，此过程需要碘、甲状腺球蛋白（TG）、过氧化物酶（TPO）和过氧化氢四种主要成分，并且依赖促甲状腺激素（TSH）的调节。现已发现，转化生长因子(TGF)等生长因子参与了甲状腺激素合成及分泌的过程；它可以内分泌、旁分泌、自分泌等方式,广泛而精细地调节甲状腺细胞(TEC)的生长、分
2、化功能,从而参与甲状腺疾病的发生发展过程。 1转化生长因子（TGF-β） 1.1TGF-β的生物学作用 1985年TGF-β基因克隆成功，并在大肠杆菌内得到表达。TGF-β是由分子量为12.5kDa的亚单位组成的双体结构，经酸、碱、原溶酶作用或移去潜伏分子的碳水化合物之后被激活,成为有活性的TGF-β而发挥作用。TGF-β在大多数哺乳动物中存在三种异构体，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们的生物学特性基本相同,但在靶细胞的作用位点有一定的组织特异性，此三者基因有80%的同源性。1
3、0 目前认为TGF-β主要由辅助性T细胞(T-helper,Th)的又一个亚群—Th3(也称为调节性T细胞)分泌[1]。近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用，是一类极强的免疫调节剂，可抑制免疫活性细胞如T、B淋巴细胞、胸腺细胞、NK细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）的增殖及杀伤性T细胞（CTL）的产生，调节细胞表型，抑制淋巴细胞的分化，抑制其他因子产生。TGF-β还可促进成纤维细胞、成骨细胞等的生长，抑制上皮细胞、破骨细胞、内皮细胞生长和脂肪、心肌、骨骼肌的形
4、成，促进细胞外基质（ECM）的表达和抑制ECM的降解，对细胞的形态发生、增殖和分化过程起着重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复，抑制淋巴细胞与内皮细胞的粘附，促进嗜碱性粒细胞释放组织胺。TGF-β还是单核细胞和成纤维细胞的趋化剂，但不引起胶颗粒和氧化物的产生。此外，它还可以对原癌基因表达产生影响，TGF-β1能诱导c-sis的表达，但抑制c-myc的表达，这种诱导或抑制作用与作用细胞种类及TGF-β的不同功能有关。 1.2TGF-β对甲状腺的影响 TGF-β对甲状腺功能主要表现为抑制效应。影响甲状
5、腺的分化功能，TGF-β可通过抑制甲状腺上皮细胞膜上Na+/K+-10ATP酶活性，减少Na+/I-转运体合成，从而影响碘的摄取、转运和有机化过程[2]。此外，此生长因子尚可降低Ⅰ型脱碘酶活性，导致甲状腺激素合成、分泌减少。TGF-β还能通过以下途径抑制甲状腺上皮细胞的增殖：（1）通过抑制PKC系统阻断IGF、EGF、TSH等其他促甲状腺细胞生长因子的作用。（2）通过改变细胞周期调节蛋白和原癌基因的表达而影响甲状腺细胞的生长。（3）诱导细胞发生凋亡。此外，TGF-β还可诱导正常甲状腺细胞失去上皮细胞
6、的极性特征，形成类似间质细胞的梭形外观，抑制甲状腺滤泡形成，刺激胞外基质的合成。 2TGF-β1与自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺病（AITD）是一常见多发病,其发病率在1%～2%,可影响全身多个系统且治疗难度大，包括格雷夫斯病(GD)、桥本氏甲状腺炎(HT)和产后甲状腺炎（PPT）等。细胞因子TGF-β1在免疫调节和免疫耐受中的作用已被广泛认可，近年来研究表明，在许多甲状腺疾病中都存在着TGF-β的异常表达，预示着二者之间可能存在有密切的联系。 2.1TGF-β1与格雷夫斯病（GD） G
7、D是一种器官特异性自身免疫性疾病，其特征之一是在血清中存在具有能与甲状腺组织反应（抑制或刺激）作用的自身抗体（TSAb和TRAb）。研究发现,GD病患者血清TGF-β1水平显著增高,但血清TGF-10β1水平与甲状腺激素水平无相关关系,提示GD患者TGF-β1异常并非缘于甲状腺激素的升高,而与自身免疫过程本身有关。Mysliwiec等[3]的研究表明，血清TGF-β1浓度与GD的易感性无关。GD患者甲状腺上皮细胞(TEC)可表达TGF-β1m-RNA,而正常TEC无此作用。GD时TGF-β1异常的原
8、因可能是自身免疫性疾病时,产生TGF-β1的单核巨噬细胞活化,增加了TGF-β1在TEC上的表达。还有研究发现,GD经治复发患者的血清TGF-β1水平较正常明显增高,但却低于GD初发者，原因可能是处于疾病慢性过程的GD复发患者体内缺乏足够的TGF-β1的免疫保护。TGF-β1抑制GD患者特异性淋巴细胞的增殖及对靶组织甲状腺细胞的识别,推测其在GD缓解中起一定作用[4]。甲状腺细胞通过HLA-Ⅱ类抗原的表达也可变为抗原提呈细胞,从而使自身免疫反应得以触发或维持。TGF-
