脑源性神经营养因子基因Val66Met多态性与卒中后抑郁的关联研究

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1、AssociationBetweentheVal66MetPolymorphismofBrain-·DerivedNeurotrophicFactorGeneandPost--StrokeDepressionDiionSubmittedDlssertationSubmittedtoNanjingUniversityinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeof—DoctorofMedicineZhouZhiming(InternalMedicine)Dissertat

2、ionSupervisor：ProfessorLiuXinfengMay19th，2010论文独创性声明IIIIIlllIIIIlUlIIIIlY2373430窒是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确的声明并表示了谢意。作者签名：论文使用授权声明本人完全了解南京大学医学院有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅；学校可

3、以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定。作者签名：茬她导刖吾—▲上-—-‘一吾卒中后抑郁(post-strokedepression，PSD)是卒中发病后常见并发症，这一并发症严重影响患者的康复，增加病死率，给患者和家庭带来严重不良影响。PSD发病高峰在卒中后3-6个月。PSD的发病机制目前尚未完全明了，有卒中部位致病学说、心理应激学说、神经递质学说、炎性因子学说等。也有人认为PSD是环境因素与遗传因素共同作用的结果。脑源性神经营养因子(brainderived

4、neurotrophicfactor,BDNF)是神经营养因子家族中的一员。BDNF主要分布于中枢神经系统，外周血BDNF主要贮存在血小板中。脑内B聊盯水平降低已在多个抑郁动物模型中得到证实。在慢性应激大鼠模型中，脑内特别是位于海马部位BDNF及与之高亲合力的酪氨酸蛋白激酶B(tyrosineproteinkinaseB，TrkB)受体表达下降。而经抗抑郁治疗后，BDNF及TrkB受体表达增加，直接给予BDNF有治疗抑郁的作用。有多项研究也发现抑郁患者血清或血浆BDNF含量下降，通过抗抑郁药物治疗后BDNF水平上升，提示

5、BDNF可以做为抑郁的治疗效果的判断指标。以上研究结果均提示BDNF与抑郁症发生密切相关。有研究表明，脑梗死后，BDNF的在脑内表达增加。但PSD的发病与BDNF的关系目前尚不明了，神经营养机制是否参与7PSD的发病机制，尚有待去研究。BDNF基因位于染色体llpl3，该基因由11个外显子组成。BDNF基因编码一30ku大小的前体肽，该肽经蛋白酶水解加工后可形成含有119个氨基酸残基、分子量为13ku的成熟蛋白。BDNF基因具有多个单核苷酸多态(SingleNucleotide刖舌Polymorphism，SNP)位点，

6、其qWal66Met这--功能位点，又称G196A，rs6265。因一个碱基的变化(G_A)后缬氨酸(Val)被蛋氨酸O订et)替代，导致BDNF分泌量的变化。有研究表明，该SNP与多种神经精神疾病的发病相关。该SNP在原发性抑郁患者，以及心脏病患者抑郁，阿尔茨海默病相关抑郁患者，已经有研究证实与BDNF基因Val66Met多态性相关。本研究内容包括：急性脑梗死继发PSD发病前后的血清BDNF浓度有无变化；血清BDNF浓度与其基因Val66Met多态的关系；BDNF基因Val66Met多态性与PSD的发病是否存在关联；急

7、性脑梗死后PSD的发病情况相关影响因素。以期探讨PSD的发病机制。Ⅱ摘要壹盎盘堂盟塞生生些逾塞主塞揎璺蓝互周箜2007指导教师(姓名、职称)：型堑坚丝撞背景与目的摘要卒中后抑郁(post-strokedepression,PSD)是卒中后常见的一种并发症，属于继发性抑郁的一种。PSD不仅严重影响患者神经功能恢复，降低了患者的生活质量，还增加了卒中病死率。PSD的发病机制目前尚不完全明了。脑源性神经营养因子(Brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)是神经营养因子家族中重要因子之一，是神经元网

8、络形成及可塑性的重要调节因子。BDNF维持神经元细胞的存活、发育、以及维持其正常的功能。近年来研究显示，BDNF与许多精神心理疾病的关系密切。在抑郁症患者中多项研究发现血清或血浆BDNF水平降低。在缺血损伤时脑内BDNF浓度暂时增高且起到保护作用，BDNF主要分布在脑内，但外周一些细胞也可以产生，主要贮藏在血小板中。