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1、肝X受体的研究进展*王 强v 江 渝vv(第三军医大学基础部生物化学教研室,重庆400038)摘要 肝X受体(liverXreceptors,LXRs)作为一种氧化型固醇激活的核受体,调控胆固醇代谢过程中一些关键基因的表达,是机体的胆固醇代谢感受器。另外,LXRs还参与调节机体其他生理活动,包括脂肪形成、糖代谢、巨噬细胞的天然免疫和炎症反应等。因此,LXRs有望作为治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、2型糖尿病等的药物靶点。关键词 肝X受体;脂质代谢;动脉粥样硬化中图分类号 Q591RecentAdva
2、ncesonLiverXReceptors WANGQiang,JIANGYu(DepartmentofBiochemistry,theFacultyofBasicMedicine,theThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)Abstract TheliverXreceptors(LXRs),thatarenuclearreceptorsactivatedbyoxysterols,playcentralrolesinthetrans
3、criptionalcontrolofcholesterolmetabolismandfunctionasthesensorsofcholesterolho-meostasis.Inaddition,LXRshavealsobeenfoundtomodulatelipogenesis,carbohydratemetabolism,innateimmuneandinflammatoryresponsesinmacrophages.Hence,theabilityofLXRstointegrateme-
4、tabolicandinflammatorysignalingmakesthemparticularlyattractivetargetsforinterventioninhumanath-erosclerosis,hypercholesterolemiaandtype2diabetes.Keywords LXR;lipidmetabolism;atherosclerosis 肝X受体(liverXreceptors,LXRs)是孤儿核受体家族成员,人LXRs最早是由Willy于1995年从肝cD
5、NA文库分离得到,因在肝脏表达丰富而命名。近年来,随着LXRs内源性配体和LXRs分子结构与功能研究的进展,人们对LXRs生物学功能有了深入的了解。LXRs作为一种氧化型固醇激活的核受体,参与机体多种生理活动的调节,包括胆固醇代谢、脂肪代谢、糖代谢和炎症等过程[1]。一、LXRs的结构、分型和分布LXRs具有典型的核受体结构,即氨基端配体非依赖的转录活化域(activationfunctiondomain,AF1),DNA结合域(DNAbounddomain,DBD),铰链区(hingeregion
6、),配体结合域(ligandbounddo-main,LBD),羧基端配体依赖的转录活化域(AF2)等(图1)。图1 LXRs结构示意图LXRs包括LXRA(NR1H3)和LXRB(NR1H2)两种同源亚型,二者在DNA结合区和配体结合区大约有77%的氨基酸同源。LXRA除在肝脏中高度表达外,在其他与脂代谢关系密切的组织如巨噬细胞、小肠、脂肪组织、肾上腺、肾和肺也有大量表达;LXRB则广泛表达与全身各组织中[2]。二、LXRs的配体和转录调节模式大量研究证实,LXRs有效的内源性配体有22(R)-羟
7、化胆固醇(hydroxycholesterol)、20(S)-羟化胆固醇、24(S)-羟化胆固醇、27-羟化胆固醇和24(S),25-环氧胆固醇(epoxycholesterol)。此外,LXRs的人工合成激动剂有T0901317和GW3965等[1]。目前,选择性激动LXRA或LXRB的配体尚处于研究阶段。 LXRs被内源性配体氧化固醇或人工合成配体激活后,需与视黄醛X受体(retinoidXreceptor,*重庆市自然科学基金(CSTC,2007BB5050)和第三军医大学留学回国人员启动基
8、金(06HG010)资助课题v第三军医大学2004级临床医学八年制学员vv通讯作者#147#生理科学进展2009年第40卷第2期RXR)结合形成异二聚体,方具有转录因子活性,LXR/RXR异二聚体通过与靶基因中称为LXRE,即LXR反应元件(LXRresponseelemen,tLXRE)的特定核苷酸序列结合而调节靶基因的转录。LXRE是一种被4个核苷酸分隔的六核苷酸直接重复序列(称为DR4),其中半数核苷酸保守,另一半核苷酸变化显著,如:AGGTCAnnnnAGGT
