环境暴露、代谢酶基因多态性与结直肠癌的病例对照研究

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1、浙江大学硕士研究生毕业论文环境暴露、代谢酶基因多态性与结直肠癌的病例对照研究浙江大学医学院00级硕士研究生导师流行病学与卫生统计学蒋沁婷陈坤中文摘要／i结直肠癌(Colorecta

2、Cancer)是人类主要的恶性肿瘤之一。世界范围内，每年至少有500k,ooo例新发病例，其年龄校正(世界标准)发病率为25035／10万人口。我国属于结真肠癌低发区，每年大约有14万人新患结直肠癌，占全部癌症患者的6．80％，死亡率为3．54／10万，占癌症死亡的5．29％。全国肿瘤防治研究办公室的最新统计显示，城市和农村结真肠癌的死亡率分别为6．9

3、8／10万和4．72／10万，均列恶性肿瘤死因的第五位。较70年代分别上升了31．95％和8．51％。浙江省嘉善县在70年代全国恶性肿瘤死亡回归调查中为全国县级单位结直肠癌调整死亡率最高的县份，其中男性为22．62／10万．女性为22．70／10万。1988—1992年调查结果显示，嘉善县男、女性结直肠癌世界标化发病率分别为26．3110万和18．6／10万．高于同期上海、北京等大城市结直肠癌发病率，居全国之冠。一般认为，大肠癌的发生是一个多因素、多步骤的过程，是环境与宿主交互作用的结果。世界范围内，欧美发达国家的结直肠癌发病率(

4、最高发)与印度(最低发)之间的差异达20倍，这种巨大的差异，大部分可用各人群的饮食及其他环境暴露的差异得到解释，部分则归结于_人群对肿瘤的遗传易感性。外来致癌物和／或抑癌物只有经过体内有关的代谢酶的活化或转化，才能转变为终致癌物或毒性降低而排出体外。大部分代谢酶基因均有遗传多态性，其等位基因的不同组合构成了各个体具有不同的遗传易感性。目前，国外研究认为参与结直肠癌演变过程的代谢酶系主要有谷胱甘肽转移酶(Glutathione—S-T。凹耵erase，GSTs)、亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylenetetrahydrofolat

5、e，]HTHFR)等。，本次研究应_I{=I经典的病例对照研究方法结合分子生物学实验手段，对结直肠癌的一些影响因素进行了探索，从环境暴露和宿主代谢酶基因多态性两方面出发，揭示嘉善县结直肠癌高发的可能原因，为采取有效的防制措施提供科学依据。∥材料与方法以浙江嘉善县1989—1990参加结直肠癌筛检的10个乡镇的64693人的随访队列为研究人群。从中选取1990年8月至2002年5月发生的，且曾经参加1989—1990年筛检的原发性结直肠癌存活病例163例[实际调查126例，(按ICD9—153、154标准分类)]组成病例组；再从研究

6、人群中，采用单纯随机抽样方法抽取400人组成对照组，每一个对照同时安排6个同浙江大学硕士研究生毕业论文居住地、同性别、同年龄(±5岁)的人作为候补调查对象，校对过程中剔除死亡人口和癌症病例。采用统一编制并经过预调查的调查表，由经过培训考核合格的调查员直接询问被调查对象本人后填写。为了帮助调查对象回忆，提高调查的精度，本次调查中膳食部分均采用了出示统一的食物模型的方法。调查主要的研究内容分为：一般状况。生活条件、方式与习惯、饮食习惯与种类、既往疾病史、家族癌症史、月经生育史和心理因素，以及被调查者知情同意等部分，共约370余项调查项

7、目。调查同时抽取5ml外周血，枸橼酸钠抗凝，-20"C保存。实验室检测采用改良盐析法抽提外周血白细胞DNA，谷胱甘肽转移酶GSTTMl和GSTTl基因多态性采用多重等位基因特异聚合酶链(PCR)反应的方法：亚甲基四氢时酸还原酶677和1298位点多态性采用以PCR为基础的内切酶片断长度多态性(RFLP)方法进行。全部调查表格经统一编码后，由专门人员用EPIDATA2000软件输入计算机建立数据库，两遍输入校对无误后进行统计分析。分析过程主要包括：年龄、性别的均衡性x2检验：单因素分析采用非条件Logistic回归方法，对于非正态性

8、分布的计量资料采用中位数检验及Hannl一1r}litneyU秩和法分别检验：将单因素分析结果中，显著性水平小于0．10的因素，通过逐步回归方法拟和结肠癌和直肠癌的多因素非条件Logistic回归模型；利用Falconer法估计结直肠癌的遗传度；代谢酶多态性与环境暴露因素的交互作用通过非条件Logistic回归模型完成。全部统计分析均在SPSSIO．0、Matalab6．0和Excel2000软件中进行。结果1．环境暴露与结直肠癌1．1．生活方式与结直肠癌的关系同事吸烟史(OR=4．87)都是结肠癌的危险因素；不同饮水类型中常饮深

9、井水是直肠癌的保护因素(OR=O．39．95％CI，0．16～0．94)。1．2．既往疾病史、家族史与结壹肠癌的关系既往有粘液血便史、有肠息肉史、乙肝史，服用导泻药史等是结肠癌的高发因素，OR分别为28．84、7．69、6．98和13．00；同样，