速激肽通路基因多态性与结直肠癌易感性的关联研究

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1、浙江大学硕士学位论文速激肽通路基因多态性与结直肠癌易感性的关联研究姓名：潘益峰申请学位级别：硕士专业：流行病与卫生统计学指导教师：余运贤20120225浙江大学硕士学位论文中文摘要速激肽通路基因多态性与结直肠癌易感性的关联研究浙江大学医学院流行病与卫生统计学09级硕士研究生潘益峰导师余运贤中文摘要研究背景及目的结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，是一类常见的消化道恶性肿瘤。全球癌症统计数据表明2008年全世界结直肠癌新诊断的病例约有120万，而其死亡病例估计有608，700例，结直肠癌发病谱在男性和女性中分别居第三

2、和第二位，死亡谱在男性和女性中分别居第四和第三位。近几十年来，随着社会经济的迅速发展，我国结直肠癌的发病和死亡也呈现出明显的上升趋势。尽管结直肠癌的病因学机制尚未彻底阐明，但目前大多数学者认为结直肠癌的发生发展是一个多因素作用、多步骤导致的复杂过程，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。环境因素如高脂、低纤维膳食，肥胖、糖尿病以及缺乏体育锻炼、吸烟、饮酒和喝茶等与结直肠癌发生密切相关。目前，大量基础研究表明速激肽及其受体在肿瘤的发生发展中起到重要作用。P物质(SP)通过与神经激肽1(NK．1)受体结合诱导肿瘤

3、细胞有丝分裂、血管异生、肿瘤浸润以及肿瘤转移等方面促进肿瘤发生发展。、本研究以浙江省嘉善县为研究现场，采用以人群为基础的病例对照研究，利用TagSNP策略系统筛选速激肽通路基因速激肽前体l(尉CJ)、速激肽受体1(尉咖J)和速激肽受体2(明C艘)的№单核苷酸多态性位点，分析其与结直肠癌易感性的关系，并采用广义多因子降维法(GMDR)进一步分析基因．基因、基因．环境之间的交互作用，为结直肠的病因学机制提供更多的线索．材料与方法本研究采用人群为基础的病例．对照研究设计，以浙江省嘉善县作为研究现场，于2006．2

4、009年间采用连续采样的方法采集2005年1月至2009年7月之间确诊的¨l浙江大学硕士学位论文中文摘要原发性结直肠癌病例组成病例组，并且按照与病例的年龄相差不超过5岁、同性别、居住地相同等3个条件相匹配的原则来选取正常对照，最终共有394名患者和397名对照纳入本次研究。通过开展入户调查和血样采集，获得研究对象的调查问卷资料与血样。问卷主要包括个人一般情况、生活方式、饮食习惯、个人疾病史、家族肿瘤史、精神心理因素。采用TagsNP策略挑选速激肽通路基因多态位点，利用试剂盒抽提基因组DNA，采用SNPsho

5、t的方法检测基因型。采用logistic回归分析、叉生分析、GMDR等方法分析速激肽通路基因多态的主效应、基因．基因交互效应与结直肠癌的易感性的关系。结果研究对象的社会人口学特征如年龄、性别在病例组和对照组的分布无统计学差异．各多态位点(除了rs3755457，PHWE=o．02)基因型分布均符合Hardy—w西nbe玛(HwE)遗传平衡定律。调整可能的混在因素后，尉CR』基因的3个多态位点rs3755457、rsl2477554和rSlOl98644与结直肠癌易感性存在统计学关联。与rS3755457CC

6、／CT基因型携带者相比，TT基因型携带者患结直肠癌的风险显著增加(DR=1．80，95％C卢1．03．3．13，P=0．022)．与rsl2477554T1’／CT基因型携带者相比，CC基因型携带者患结直肠癌的风险显著增加(锹=1．73，95％C，_1．07．2．79，严O．024)。而与rsl0198644CC基因型相比，GG基因型显著降低结直肠癌发病风险(锹=O．58，95％删．37．0．88，芦O．011．)．对速激肽通路基因翰cJ，尉cRJf和拗傩2单体型分析未发现有统计学意义的结果。应用GMDR探

7、索结直肠癌发生的基因．基因高阶交互效应模型，结果表明直肠癌发病的两因素最佳交互效应模型为rsl2477554(刚础J)，斛644560(尉伽2)(交叉验证一致率为8／lo，检验平衡集精度为o．5520，仁O．0547)。进一步Lo西stic回归表明明cR2基因多态位点rs4644560和尉C尺J基因多态位点rsl2477554两者交互作用具有统计学意义(尸=0．033)．结论明锨』基因上的3个多态位点与结直肠癌发病风险存在统计学关联．列c足Jfrs3755457和rSl2477554是结直肠癌发病的危险因素

8、，而刚CRJrSl0198644是结IV浙江人学硕士学位论文中文摘要直肠癌发病的保护因素。未发现其它基因多态位点与结直肠癌发病有统计学关联。基因．基因交互作用结果显示尉C尺n丐12477554和刚CR2rs4644560之间可能存在交互作用，两者的联合作用降低结直肠癌的发病风险。研究结果需要大样本、多中心的流行病研究予以验证。关键词结直肠癌；基因多态性；速激肽通路基因；交互作用V浙江大学硕上学位论文英文摘要Ass