神经管畸形与同型半胱氨酸代谢相关基因多态性的病例对照分析

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1、山西医科大学硕士学位论文前言神经管畸形(NeuralTubeDefects，NTDs)是由于神经管发生和分化紊乱而出现的一类常见畸形。主要包括无脑儿、露脑畸形、脑膨出、脑膜膨出、隐性脊柱裂、脊柱裂、脊膨出和脊髓脊膜膨出。NTDs在全球各地均有发生，发达国家NTDs的发生率通常在10／万以下，在美国它居于出生缺陷的第二位，仅次于先天性心脏病“3。我国是世界上NTDs高发国，NTDs发病具有三大特点：北方高于南方，农村高于城市，夏秋季高于冬春季。我国每年约有8一lo万例患儿。1987年在全国29个省(市、自治区

2、)监测结果显示：NTDs发生率为27．4／万。3；1992年全国30个省(市、自治区)监测结果为18．O／万。1；1998年全国459家医院监测结果为13．8／万“1；2000年为7．05／万，与国外9个监测地区相比较显示：中国的NTDs率仍是最高，约为英格兰和威尔士的7倍。山西省NTDs的发生率居全国首位，2000年为65．58／万，是全国发生水平的9．3倍，因此被认为是世界NTDs“颠峰”的峰顶。由于NTDs是胚胎发育时神经管缺陷所致的不可逆性畸形，多数于孕期或生后短时间内死亡，侥幸存活者，因需花费大量

3、物力财力进行多次外科手术修补，且术后常留有严重后遗症，生活难以自理，对社会及家庭造成沉重的负担。神经管畸形是导致孕妇流产、死胎、死产的重要原因，也是造成婴幼儿死亡和患者终身残疾的主要因素，严重影响了出生人口素质，威胁妇女、儿童身心健康，是迫切需要解决的公共卫生问题。多年的研究认为：叶酸、维生素、微量元素的缺乏及过量维生素A摄入等营养因素，高热、病毒感染、砷、发芽土豆中的龙葵碱等环境因素是NTDs的致畸因子。近年来随着分子生物学与细胞生物学等科学技术的高度发展，对NTDs的研究从环境营养因素逐步深入到了分子水

4、平的遗传代谢因素。多数研究认为：NTDs是～种多因子遗传病，是决定其遗传倾向的基因因素与非遗传的环境、营养因素共同作用、交互影响的产物。叶酸是一种水溶性B族维生索，它最主要生理功能是在生化反应中转移～碳单位，即某些氨基酸在分解过程中产生的含有一个碳原子的基团，如甲基、亚甲基、次甲基等，为核苷酸单位从头合成DNA和RNA提供一碳单山西医科大学硕士学位论文位。神经管闭合和胎儿生长发育对核酸和蛋白的合成需求最为旺盛，因此这一时期对母体叶酸的需求也显著增加。若此时叶酸缺乏，核酸合成受到抑制，细胞就不能产生足够的DN

5、A进行有丝分裂。另外，甲基化循环受到抑制也会使蛋白、月旨质和磷脂的甲基化受阻。目前国外通过多个大型随机对照实验己证实“““，补充叶酸可以降低NTDs初发和复发率，达到预防的效果。国内学者李竹也得出相似的结论”1，妇女在妊娠前后每天服用单纯叶酸可降低NTDs发生。但叶酸缺乏是如何影响NTDs形成的机制目前还不完全清楚Ⅲ⋯⋯1。同型半胱氨酸(HomocysteineHcy)是叶酸和蛋氨酸代谢的中间产物。近年来的研究表明：体内Hcy升高与NTDs关系密切““““。动物实验表明，对孕早期太鼠胚胎具有致畸作用““，高

6、Hcy“41也可以诱发鸡胚神经管畸形的形成，致畸性存在剂量一反应关系，同时[Icy对早期胚胎卵黄囊亦有明显的损害作用，主要表现在抑制卵黄囊微血管的分化和发育。在人群研究中，Clarke“51等发现生育过NTDs患儿的妇女血中同型半胱氨酸水平在空腹和餐后均明显高于正常对照组。Steegers“”等发现母亲在怀NTDs患儿时羊水中Hcy含量明显升高。细胞的叶酸和蛋氨酸循环过程中，所需要的关键酶有：蛋氨酸合成酶(MethioninesynthaseMS)，5，lO一亚甲基四氢叶酸还原酶(5，10-Methylen

7、etetrahydrofolatereductaseMT陋R)，胱硫醚合成酶(Cystathionine—B—synthaseC§S)。VBl2、、V氏、锌等微量元素是Hey代谢转化的辅助因子。人类MS基因定位于染色体1q43，靠近长臂端粒区。Ms的主要生化功能是催化同型半胱氨酸复甲基为蛋氨酸(MethionineMet)。蛋氨酸是人体必需氨基酸之～，Dealy等报道动物胚胎神经管闭合期缺乏蛋氨酸易发生神经管畸形““；Coelho等的研究结果表明：如果在小牛血清中加入蛋氢酸，可防止大鼠胚胎发生神经管畸形“⋯

8、。Met在转甲基之前，与ATP作用生成具有高度活化甲基的s一腺苷甲硫氨酸(SAM)，体内约有50多种物质需要SAM提供甲基，以生成甲基化合物，如：肾上腺素、去甲肾上腺素、DNA等。甲基化作用是～种重要的代谢反应，具有广泛的生理学意义。目前研究发现，Ms基因具有多个突变位点，其中较常见的是2756位A—G的点突变，使天冬氨酸(Asp)变成甘氨酸(Gly)，Ms基因突变会导致酶活性的降低，催化功能2山西医科大学硕士学