超声破坏微泡治疗肿瘤的研究现状

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1、超声破坏微泡治疗肿瘤的研究现状【摘要】超声微泡造影剂是一种新型的基因传输和转染载体，有望成为基因或药物靶向治疗肿瘤的高效特异载体。本文就超声触发微泡破坏增强基因或药物转染的机制及其在抗肿瘤中的作用作了综述【关键词】超声;微泡造影剂;通透性;肿瘤治疗超声微泡造影剂在肿瘤的基因治疗，尤其是在基因转染中发挥了越来越重要的作用。超声破坏微泡(ultrasoundtargetedmicrobubbledestruction,UTMD)能靶向传输有治疗作用的基因或药物，提高其在肿瘤局部的剂量，减少全身性毒副作用。近年来的研究表明：载荷基因微泡在超声波辐射的触发下，通过破坏微泡增强

2、微血管壁和细胞膜的通透性使微泡具有更高的靶向传输效率，进而提高基因的转染率，达到肿瘤靶向治疗的效果。本文就超声触发微泡破坏介导基因或药物转染的机制及用于肿瘤治疗的研究现状作一综述。　　1UTMD增强基因转染的机制　　超声辐照本身可以促进基因转染,而UTMD则通过促使外来基因克服内膜屏障和增强细胞膜的通透性使基因表达效率提高。　　1.1超声波的空化效应11　　超声波的空化效应是一种集聚能量的有效方法，它具有把超声场中低能量密度变换为气泡内部及其周围的高能量密度特性，能量被集聚到极小的体积内，在气泡爆裂和振动时产生猛烈的作用致机体、细胞和微生物的损伤和破坏，是液体中高强度超

3、声应用的基础。在强声场较低时，微泡将发生对称性的膨胀和惯性压缩运动，气泡的直径保持相对恒定而不破裂，称为稳态空化(stablecavitation);在强声场较高时，微泡产生非对称性的膨胀和压缩，最终在超声作用下破裂崩溃，称为瞬态空化(inertialcavitation)。Sundaram等[1]用低频超声(20～100kHz)辐照3T3小鼠成纤维细胞摄取荧光物质钙黄绿素时，发现在超声辐照过程中同时发生了瞬态空化和稳态空化，且几乎每一个阶段的瞬态空化都包括泡沫膨胀、崩溃和冲击波，这将导致细胞膜的通透性增加。　　1.2微泡通过超声波作用增强微血管壁的通透性11　　通常情

4、况下，质粒DNA、药物载体颗粒很难穿越内皮屏障离开毛细血管。超声辐射微泡破坏产生的生物学效应可使微血管破裂、血管内皮细胞收缩、细胞间隙增宽及微血管壁通透性增大。汤庆等[2]研究表明，微泡造影剂SonoVue可增强超声辐照对肝癌组织微血管通透性作用。由于微泡破裂而引起的毛细血管破裂为药物载体颗粒在靶组织中克服内皮屏障进而发挥作用创造了条件。Xie等[3]的研究表明，当应用经颅超声探头时，在微泡破裂的作用下，可增加一些小分子药物进入中枢神经系统的量。Bekeredjian等[4]以ACI大鼠后肢皮下种植的肝肿瘤为模型，注入标记荧光素的裹DNA微泡及偶氮蓝，随后行超声照射，并

5、对外渗的偶氮蓝进行定量化，结果发现实验组偶氮蓝量是对照组的5倍，说明超声介导的微泡破坏可增强肿瘤组织局部毛细血管的通透性。Ay等[5]将离体兔心脏灌注了微泡造影剂，用二次谐波超声照射后，观察到心肌内有出血点，光镜下发现毛细血管破裂，红细胞外渗到周围组织内，在超声辐射(MI=1.6)下，毛细血管破裂的比例为(3.6±1.4)%。微血管通透性的改变很大程度上依赖于气泡的大小、浓度、超声波的频率和发射的声压。　　1.3微泡通过超声波作用增强细胞膜的通透性　　11活性氧自由基可引发脂质过氧化连锁反应使细胞膜的完整性、通透性改变，而超声能促使内皮细胞释放活性氧自由基;磷脂包被的微

6、泡比较容易通过细胞膜磷脂双层;微泡在高能超声照射下能使局部组织的温度短暂升高，从而影响细胞膜的通透性[6]。Korosoglou等[7]报道，脂质微泡存在时，超声辐照能增加细胞膜通透性，但不损伤细胞及影响中性粒细胞活性。Taniyama等[8]研究也发现，微泡破裂可以使内皮细胞间隙增宽，使细胞膜的通透性明显加强，甚至会使细胞膜产生暂时地、可逆性的小孔。尽管超声已经被证明可以增加细胞膜的渗透性，但微泡造影剂的加入将大大增强其效应。Marmottant等[9]研究显示：在极低强度(MI<0.05)180kHz超声辐射下，微泡造影剂会产生稳定而柔和的振荡，引发微射流，并

7、在气泡表面及周围产生流速极高的切变应激力，从而使细胞膜的脂质双分子层断裂，产生微孔。这表明微泡在高度集中的低强度超声作用下，对增加细胞膜的通透性产生了良好效果。　　2UTMD在肿瘤治疗中的应用　　肿瘤基因治疗是通过选用适当的载体将基因或药物转入细胞中，以补充缺失的基因或使细胞获得新的功能，从而达到治疗的目的。如何将基因或药物特异性地转入靶细胞并且稳定高效低毒表达是进行肿瘤基因治疗的关键所在。目前病毒载体受免疫原性和潜在致突变性的限制，因此不能保证其使用的安全性。而相对于其他非病毒载体，在肿瘤治疗的基因或药物传输中超声微泡造影剂是一种更安全