[医学]毒理学基础

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1、毒理学基础Dept.ofHealthToxicologySchoolofPublicHealthGuangxiMedicalUniversityYuemingJIANGM.D.,P.D.第一部分毒理学原理第一章绪论第一节毒理学概述一、描述毒理学二、机制毒理学三、管理毒理学四、毒理学科学与艺术第二节毒理学简史一、古代与中世纪毒理学二、启蒙时代毒理学三、现代毒理学第三节毒理学展望一、从高度综合到高度分化二、从整体动物实验到替代实验三、从阈剂量到基准剂量四、从构效关系到定量构效关系五、从传统毒理学到系统毒理学六、从危险度评定到危险度管理毒理学与药理学的异同点毒理学最先

2、是从药理学发展而来。毒理学接触相——毒物动力相——毒作用相药理学药剂相——药物动力相——药效相第二章毒理学基本概念第一节毒性和毒效应一、外源化学物和毒性几个基本概念：毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物毒物的分类：9大类第二章毒理学基本概念第一节毒性和毒效应二、损害作用与非损害作用1.损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。2.非损害作用第二节外源化学物作用于人体的毒效应谱一、毒效应谱二、毒作用分类速发性或迟发性作用局部或全身作用可逆或不可逆作用超敏反应特异质反应第二节外源化学物作用于人体的毒效应谱三、

3、选择性毒性、靶器官和高危人群四、生物学标志暴露生物学标志效应生物学标志易感生物学标志第三节剂量和剂量-反应关系一、剂量和暴露特征二、剂量-反应关系和量-反应、质反应三、量反应和剂量-效应曲线四、质反应和剂量-反应曲线五、毒物兴奋效应六、时间因素第四节毒理学的研究方法体内试验体外试验人体观察流行病学调查第五节毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值1致死剂量或浓度a绝对致死剂量或浓度b半数致死剂量或浓度(LD50,或LC50)c最小致死剂量或浓度d最大非致死剂量或浓度2观察到有害作用的最低水平（LOAEL）一、毒性参数和安全限值3未观察到有害作用水平（NOAEL）4观

4、察到作用的最低水平(LOEL)5未观察到作用水平(NOEL)6阈值7安全限值二、剂量-反应关系比较（一）比较剂量-反应关系（二）药物的治疗指数和安全范围（三）安全范围和暴露范围（四）强度和效能第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化第一节外源化学物在体内的生物转运一生物膜与生物转运1被动转运a简单扩散b滤过2特殊转运a主动转运b易化扩散c膜动转运：吞噬和胞饮作用，胞吐作用第一节外源化学物在体内的生物转运二吸收经胃肠道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收经其他途径吸收（如静脉、腹腔、皮下、肌肉）第一节外源化学物在体内的生物转运三分布1外源化学物在组织器官中的贮存（如血浆蛋

5、白、肝脏、肾脏、脂肪组织、骨骼）2特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障）四排泄1经肾脏排泄2经粪便排泄3经肺排泄4其他途径排泄第二节外源化学物在体内的生物转化生物转化的意义生物转化酶生物转化反应类型Ⅰ相反应氧化反应还原反应水解反应生物转化反应类型Ⅱ相反应（结合反应）葡萄糖醛酸结合硫酸结合谷胱甘肽结合甲基化反应乙酰化反应氨基酸结合影响外源化学物生物转化的某些因素毒物代谢酶的遗传多态性毒物代谢酶的抑制和激活第三节毒物动力学经典毒物动力学基本概念：速率类型、房室类型房室模型和时-量曲线基本参数：表观分布容积(Vd)消除速率常数(Ke)曲线下面积(AUC)半减期(t1/2)清除率(

6、CL)生物利用度(F)生理毒物动力学模型第四章毒作用机制第一节毒物的ADME过程与靶器官一从接触部位进入血液循环（一）毒物的吸收（二）毒物进入体循环前的清除二从血液循环进入靶部位（一）促进毒物分布到靶部位的机制1毛细血管内皮的多孔性2专一化的膜转运3细胞器内的积蓄4可逆性细胞内结合第一节毒物的ADME过程与靶器官二从血液循环进入靶部位（二）妨碍毒物分布到靶部位的机制1血浆蛋白结合2专一化屏障3贮存部位的分布4与细胞内结合蛋白结合5从细胞中排出（三）排泄与重吸收1排泄2重吸收第一节毒物的ADME过程与靶器官三增毒与解毒（一）终毒物的形成1终毒物的概念2终毒物的分类（4

7、类）亲电子剂自由基亲核物活性氧化还原反应物第一节毒物的ADME过程与靶器官三增毒与解毒（二）解毒作用1解毒的概念2分类无功能基团毒物的解毒核物的解毒亲电子剂的解毒自由基的解毒蛋白质毒素的解毒3解毒失败的原因解毒能力耗竭解毒酶失活某些结合反应可被逆转解毒过程有时产生潜在有害副产物第二节靶分子的反应反应的类型非共价结合共价结合去氢反应电子转移酶促反应毒物对靶分子的影响靶分子的功能失调靶分子的结构破坏第三节细胞调节功能障碍毒物引起细胞调节功能障碍（一）基因表达调节异常1基因转录调节障碍2信号转导调节障碍3细胞外信号产生的调节障碍（二）细胞瞬息活动的调节障碍1电可兴奋细