药物毒理学【精品医学课件】

《药物毒理学【精品医学课件】》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、第三章药物对血液系统的毒性作用一、血细胞的生成Ø血液的组成：血浆和血细胞Ø血液系统的主要功能：1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等）2）缓冲功能3）参与生理性止血功能和机体防御功能Ø血细胞的生成1.造血器官：骨髓骨髓中的血细胞包括造血干细胞和组成血液各种成分的未成熟祖细胞。造血干细胞包含着各种受到指令后可定向分化的细胞系，分别称为粒系定向干细胞、红系定向干细胞、巨核系定向干细胞、以及淋巴定向干细胞。未受到指令的干细胞称为多能干细胞。多能干细胞具有潜在的自我增殖能力，而定向干细胞则极少有自我增殖能

2、力。定向干细胞再逐渐分化成在形态学上可识别的原粒细胞、原红细胞、原巨核细胞等。如：一个红系定向干细胞------原红细胞------网织红细胞-------红细胞。Ø血液毒性（hematotoxicity)1.概念药物对血液的形成和功能的影响2.内容Ü对红细胞的毒性作用Ü对白细胞的毒性作用Ü对血小板的毒性作用Ü骨髓抑制3.典型例子肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制骨髓抑制是肿瘤化疗引起的最常见的毒性反应,其中以白细胞特别是中性粒细胞减少最常见,其次是血小板减少,严重时红细胞也会受到影响.抗癌药物对骨髓的损伤程度与药

3、物的种类、用量、治疗周期数及造血细胞的更新速率等有关.严重骨髓抑制时可合并感染、出血,重者致命二、对红细胞的直接毒性作用Ø基本类型：1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血Ø红细胞毒性作用化学源性低氧症Ü一氧化碳中毒Ü高铁血红蛋白血症Ü氧化溶血组织毒低氧症Ü氰化物和硫化氢中毒药物对血液其他毒性Ü铅中毒Ü一氧化碳中毒竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合Ü高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：Fe2+代表药物：伯氨喹、非那西丁作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红

4、蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。Ü氧化溶血原因：1）服用“氧化性”药物如非那西丁2）出现异常血红蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等机制：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinzbodies）。伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（G-6-PD缺乏者）：华法林等口服抗凝药通过抑制维生素K环氧化物的还原，干扰维生素K的代

5、谢，导致还原性维生素K的功能缺乏常用于动静脉血栓的防治；但其治疗范围相对狭小，且个体差异大中毒解救：维生素KÜ氰化物和硫化物中毒机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。Ü铅中毒机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。三、骨髓抑制骨髓抑制（bonemarrowsuppression）临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各

6、种炎症过程敏感性提高。Ü血小板减少症1）血小板生成减少：骨髓抑制——肿瘤化疗药2）血小板破坏增多：免疫介导——青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂l再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。Ü粒细胞减少症1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素Ü白血病引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征）致白血病物质：烷化剂、苯•可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，

7、染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等•第四章药物对免疫系统的毒性作用一、免疫反应生物学免疫Ø免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。l基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫监视功能；3）免疫耐受；4）免疫调节功能（一）免疫器官Ø中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）胸腺：T细胞发育成熟Ø外周免疫器官：淋巴结、脾（二）免疫细胞Ø分类：l固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞l适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞T细胞胸腺依赖性淋巴细胞l表面标志T细胞抗原受体（TCR）；簇分化抗原

8、（CD）；lT细胞亚群辅助性T细胞（TH）：CD4＋/CD8－细胞毒性T细胞（TC）：CD4－/CD8＋调节性T细胞初始T细胞效应T细胞记忆性T细胞B细胞骨髓依赖性淋巴细胞l功能：产生抗体、主导体液免疫（三）细胞因子（cytokines）l概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。l主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等Ø