毒理学基础第章 肾脏毒理学

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1、第18章肾脏毒理学1概述2肾脏结构与功能的生物学基础3中毒性肾损伤的部位与类型4肾脏的毒性作用机制5肾损害的检测与评价6几种常见的肾毒物1概述1.1肾脏是毒物的重要靶器官1.2引起肾毒性的主要化学物1.3肾脏对毒物的易感性1.1肾脏是毒物的重要靶器官肾脏在排泄废物、调节细胞外液容量、电解质和酸碱平衡上起着极其重要的作用，也参与一些激素（肾素、红细胞生成素等）的合成与释放以及维生素D的活化。毒物不但直接影响肾脏功能，同时也间接影响全身的生理功能。肾脏有较强的代偿能力和多种解毒功能，其也是毒物重要的靶器官之一。1.2引起肾毒性的主要化学物金属和类金属：镉、铋、锂、汞、铊、金、镓、铟、铅、镍、铬

2、、锑、硅、砷、砷化氢。有机溶剂：卤代烃类（溴二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、二溴氯丙烷等）、芳香烃类（甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、联苯等）、脂肪烃类（汽油、煤油、柴油等）、脂环烃类（润滑油、松节油、环乙烷等）。农药：五氯苯酚、百草枯、敌草快、氯丹、甲醚菊酯、氟乙酰胺等。生物毒物：黄曲霉素B、桔霉素、细菌内毒素、蛇毒等。药物：氨基糖苷类抗生素、万古霉素、一代头孢菌素、丝裂霉素、非那西丁、强效利尿药等。其他：苯酚、乙醛、环氧丙烷、亚硝胺等。1.3肾脏对毒物的易感性为了维持肾脏的功能，需要大量的氧和营养物质，1/3的血浆经肾脏滤过，因此肾脏尤其是肾小管对能造成细胞窒息的因素特别敏感。水分被重吸收后化学

3、物质在肾小管中被浓缩，使某些在血浆中无毒的物质在肾小管内达到有毒浓度水平；有些物质在浓缩后在肾小管内沉积而造成损害；某些物质或其代谢产物可在肾脏细胞内活化而引起损害。2肾脏结构与功能的生物学基础2.1肾小球的滤过功能2.2肾脏吸收与分泌功能2.3逆流放大系统与尿液浓缩机制2.4肾脏中外源化学物的生物转化2.1肾小球的滤过功能肾小球的滤过功能是肾小球血管内物质经过球囊进入肾小管的过程。肾小球滤过膜结构：内层为毛细血管的内皮细胞，对蛋白不起屏障作用；中间为非细胞性的基质膜，是主要的屏障部位，可限制大分子物质通过；外层为球囊上皮细胞，可限制部分物质通过。屏障功能：机械性屏障只容许直径小于2nm的

4、物质自由通过；电荷屏障可限制带相同电荷物质的通过。影响滤过速率的因素：滤过膜的通透性；有效滤过压（肾小球毛细血管压-血浆胶体渗透压-囊内压）；肾血流量。2.2肾脏吸收与分泌功能人日双肾滤过液达180L，而终尿仅1.5L左右，99%的液体被重吸收回到血液。钠、尿素等被肾小管不同程度吸收，肌酐、尿酸和钾分泌至肾小管腔。近曲小管：NaCl的主动重吸收。CO2与H2O在碳酸酐酶的作用下生成H2CO3，后者解离出H+进行H+-Na+交换，而使Na+、水重吸收。髓袢：降枝水大量重吸收；升枝NaCl主动重吸收使间质渗透压梯度形成。远曲小管及集合管：ADH促进水的重吸收；H+-Na+交换同近曲小管；Na+

5、-K+交换（醛固酮有促进作用）。肾的排泄功能用清除率（C）表示：C=UV/PU：尿中被测物质的浓度；V：每分钟尿量；P：血中被测物质的浓度。2.3逆流放大系统与尿液浓缩机制髓袢升枝NaCl主动重吸收使间质渗透压形成从皮质到髓质由低到高的梯度。远曲小管及集合管从皮质到髓质由于间质的渗透压逐步增高，加之ADH的促进作用，使管腔中的水不断被重吸收，使尿液不断浓缩。2.4肾脏中外源化学物的生物转化肝中存在的代谢酶，在肾中也可出现，但含量较低。肾中的代谢酶有细胞色素P450、N-脱甲基酶类、芳烃羟化酶类、7-乙氧基香豆素-O-脱乙基酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、硝基氧化酶类、硫氧化酶类、

6、环氧化物水化酶及谷胱甘肽转移酶类等。肾中的代谢产物的作用是双向性的。有些经肾转化后的产物形成对肾有损害作用的毒物，有些则经肾转化后具有肝外解毒作用。3中毒性肾损伤的部位与类型外源化学物通过各种途径进入机体内对肾脏产生直接或间接毒性,肾毒性物在肾组织都有主要的作用部位，表现为毒物对肾脏毒作用的选择性。3.1肾小球损伤3.2肾近曲小管损伤3.3髓袢、远曲小管及集合管损伤3.4肾脏疾病分类3.1肾小球损伤肾小球是肾脏最先接触毒物的部位，但很少毒物引起肾小球损伤。肾小球的损伤主要是肾小球膜上的一些成分与毒物间相互作用的结果。如氨基糖苷类抗生素造成肾小球滤过率的降低是因其阳离子与内皮细胞的阴离子部位

7、的静电相互作用，改变了肾小球的带电状态，影响了内皮细胞滤膜的大小与数目。有些毒物可直接损伤肾小球上皮细胞和肾毛细血管膜。免疫复合物可以参入到小球内部与补体相结合。毒物也可以作为半抗原，与肾小球蛋白相互结合成全抗原，从而刺激抗体的产生。抗体与细胞表面抗原结合，在肾小球中形成免疫沉积物。3.2肾近曲小管损伤近曲小管是肾毒性物引起肾脏损伤最常见的部位，主要与毒物在近曲小管内选择性蓄积有关。与远曲小管相比，近曲小管上皮细胞不够紧