[医学]申报新剂型的药理毒理设计思路与问题国家食品药品监督管理局药品审评中心 程鲁榕

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1、申报新剂型的药理毒理设计思路与问题程鲁榕国家食品药品监督管理局药品审评中心（仅代表个人观点）一、前言二、设计思路三、试验设计要点四、应注意的问题主要内容新剂型药理毒理设计思路与问题前言一、前言新剂型药理毒理设计思路与问题前言选题新剂型药理毒理设计思路与问题前言创新药me-too（结构修饰）改变酸根/碱基手性药物选题新剂型药理毒理设计思路与问题前言新的有效组分新适应证新复方制剂新剂型选题新剂型药理毒理设计思路与问题前言新剂型的研究目的省时、节约的二次开发途径充分挖掘和发挥可能的优势提高安全、有效、可控潜

2、能延长药品的专利和市场寿命新剂型药理毒理设计思路与问题前言剂型研究目的见效快：6月-3年投入少：数万-数十万美圆效益可观：安非他酮缓释片文拉法辛控释胶囊新剂型药理毒理设计思路与问题前言吗啡缓释片成瘾性降低使用方便(1次/2w)费用减少新剂型药理毒理设计思路与问题前言三小：毒性、用量、体积三定：定时、定位、定量四效：高效、速效、长效、靶效便于：生产、贮存、运输新剂型药理毒理设计思路与问题前言研究方向改变理化特性增强疗效降低毒性提高顺应性新剂型药理毒理设计思路与问题前言技术角度增加理化稳定性(理化/光）增

3、加表面积和溶解度加快溶出速度优化药物体内特征新剂型药理毒理设计思路与问题前言改变药物特性延长半衰期-维持有效浓度提高生物利用度-增加血药浓度增强靶向选择-病变部位浓度保持局部滞留-有效缓慢释放定时释放-针对发病特点新剂型药理毒理设计思路与问题前言增强疗效缓慢释放-控制峰浓度或组织浓度-有效维持、降低了剂量-减轻了对靶组织的毒性靶向释放-降低对其他组织的毒性新剂型药理毒理设计思路与问题前言降低毒性便于给药-次数种类漏药率便于服用-体积新剂型药理毒理设计思路与问题前言提高顺应性二、设计思路新剂型药理毒理设

4、计思路与问题思路设计方案的优选规避研发的误区新剂型药理毒理设计思路与问题研究思路易忽略的考虑-临床新剂型药理毒理设计思路与问题研究思路用药人群成人、老人、儿童、孕妇正常人与病人临床适应证局部与全身急症与慢性病多样性和复杂性新剂型药理毒理设计思路与问题研究思路剂型的考虑新剂型药理毒理设计思路与问题研究思路制剂本身特点主要成分的理化性质稳定性制剂处方工艺、质量、辅料新剂型药理毒理设计思路与问题研究思路质量保证？-安全危险性增加?-疗效靶向目标?新剂型药理毒理设计思路与问题研究思路三、试验设计要点新剂型药理

5、毒理设计思路与问题设计要点可能涉及的申报项目试验设计基本思路主要试验要求新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点可能涉及的申报项目新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点药理毒理研究资料综述。主要药效学试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。动物药代动力学试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与

6、局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。具体情况科学增减新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点试验设计基本思路研究思路：药代先行，侧重比较-有效/毒成分指标成分根据结果考虑增减其它研究：有明显特征改变药效试验急毒试验长毒试验其它试验无明显特征改变提出充分的理由申请减免新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点研究思路：药代无法进行-考虑比较研究药效比较急毒比较长毒比较其它研究新剂型药理毒理设计思路与问题

7、设计要点涉及的主要试验药代动力学或生物利用度主要药效学长期毒性急性毒性一般（安全）药理新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点主要试验要求新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点试验药物：处方辅料、理化性质、配制试验动物：考虑剂型、动物敏感性给药途径：拟临床途径，替代说明理由给药方式：特殊剂型详述给药方案：临床拟用方案剂量设计：依不同试验要求试验对照：根据试验要求观察指标：针对特点观察时间：能反映发挥剂型特征的过程试验设计要点新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点药代动力学新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点-

8、全面的PK(ADME)及动力学规律试验创新药-选择性的进行PK研究缓、控释剂型等靶向性剂型新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点改变给药剂型，途径不变速、缓、控剂型：与原制剂比较单/多次剂量PK改变给药途径，涉及剂型改变可能改变药物体内特征（吸收/分布/代谢/排泄）-吸收过程的改变？-吸收物质的变化？-吸收剂量的变化？与原给药途径的剂型比较单/多剂量血药经时变化提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验新剂型药理毒理设计思路与问题设计要点与主要药效、毒理研究相同