发稿中药注射剂药理毒理程鲁榕

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1、（仅代表个人观点）程鲁榕中药/天然药物注射剂药理毒理研究与关注点一、中药注射剂再评价意义二、相关法规要求三、技术要求与关注点四、小结主要内容一、中药注射剂再评价意义历史问题-良莠混杂管理问题-标准难统中药注射剂中药、天然药物注射液2001年至今中药、天然药物注射液造成的ADE约占整个中药、天然药物品种的70%,其在4000多种中药、天然药物中所占份额<3%质量控制?-中药材质量不规范-提取制备工艺各异有效成分?有毒成分?中药注射剂国家标准：百余种批准时间：跨度大标准：质量统一潜在危险的可预测性？鱼腥草注射液新鱼腥草素注射液新鱼腥草素钠注射液新鱼

2、腥草素钠氯化钠注射液鱼金注射液复方蒲公英注射液炎毒清注射液鱼腥草及其复方注射剂--约30年研发历史2005年SFDA发布《关于加强葛根素注射剂管理的通知》（国食药监注[2005]647号）中规定暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。《关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知》（国食药监注[2005]52号）2006年SFDA发布《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告》；《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知（征求意见稿）》拟对中药注射剂的注册加强管理，并对已上市的品种进一步完善药

3、品标准，开展再评价工作。中药、天然药物注射液再评价?2002-2006年国家药品不良反应监测中心发布的10期《药品不良反应信息通报》涉及：清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等7种中药注射剂的不良反应1972-2007年，中药注射剂发生过敏性休克580例,死亡31例(5.34%),排在前10位的有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。以各种过敏反应占多数，达50%-60%,而最严重者为过敏性休克约占5%-20%李连达;李贻奎;中国现代应用药学,2009年01期高风险品种技术把关强调早期上市的药

4、品临床缺乏再评价动物研究不完善信息缺失…约70%毒性可预测30%毒性不可预（科学+多种动物）种属差异主/客观原因参考性局限性临床风险依存科学的动物试验波及中药注射剂企业关注中药注射剂的安全和研发注射剂的风险环节药物研究的全程控制药物药材/成分/组分纯度工艺过程、质量标准、稳定性安全试验验证……信息完善中药、天然药物注射液资料立题依据不充分未进行药代动力学探索已上市注射剂比较优势遗传毒研究生殖毒性研究XXX长毒试验2005年结束非GLP试验室动物-杂种犬（自发性疾病）观察指标：不全面如血液、生化学指标偏少，未观察电解质，未进行眼科、骨髓等检查原则

5、能口服不注射能肌注不静注能短期不长期不可替代性优效性强调FDA批准阿糖胞苷脂质体注射剂治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，需2次/周脊椎穿刺，此药仅需1次/2周。可缓慢释药入脑脊液，半衰期显著增加，且分布更均匀1次/6月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂FDA批准首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸输液剂（zoledronicacid，Reclast）原仅口服剂型上市，每日口服，6个月1次/年，15分钟静脉滴注。3年，7700多妇女关键性骨折研究-增加骨强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。减少70%脊柱骨折

6、和41%髋骨折的发生。其减少脊柱骨折作用可维持3年。二、SFDA相关要求关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则的通知国食药监办[2010]395号2010年09月29日发布药理毒理总体要求附件：1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）2.中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）7.中药注

7、射剂风险管理计划指导原则（试行）与毒理研究有关的文件附件：3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）附件3中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良反应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据……根据受试物自身特点，考虑已有药理毒理信息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果进行全面分析。对于具体的非临床安全性

8、研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。结合已上市同类药的有效性和安全性，综合比较，利弊权衡，寻找药物的特点（优/劣），寻找支持再评价的充分依据