西安杂质药理毒理发稿118程鲁榕

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1、(仅代表个人观点)程鲁榕2011.8化学药品杂质药理毒理研究要求与问题1一、杂质研究的重要性二、药理毒理要求与问题三、小结主要内容重点2一、杂质研究的重要性二、药理毒理要求与问题三、小结主要内容3药物杂质任何影响药物纯度的物质统称为杂质化学药物杂质研究的技术指导原则（2005年）4历史的经验值得借鉴美国1966-3000上市药晶型检测证明：不同晶型直接影响-体内血药浓度及其毒性我国：1975年前-无味氯霉素原料、片剂、胶囊的有效性A、B型：POB>A同剂量A型达不到抗菌疗效5药品杂质研究及控制质量控制的核心内容之一安全有效的重要试验之一临床安全保证的要素之一研发风险控制的环节之一6

2、杂质研究的重要性安全、有效评价-原料药、制剂本身毒性-产品中所含杂质毒性非临床药理毒理重视杂质对安全、有效的影响7杂质研究的重要性潜在不良反应阿司匹林-水杨酸→胃黏膜-乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等免疫活性→过敏反应四环素降解产物→范可尼综合征甲氨蝶呤降解产物→发热反应等8安全性影响华联制药厂：鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷→白血病患者下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和运动功能障碍。国家卫生部与SFDA调查：部分批号:微量硫酸长春新碱-禁用于鞘内注射!!轻:神经功能受损重:迅速昏迷死亡历史上曾有20多例报告9杂质产生的因素10原料药和制剂的制备-制备工艺-溶剂、辅料等不同盐酸普鲁卡因

3、注射剂高温灭菌水解→对氨基苯甲酸等→后果？中国药典：原料药：－注射剂：+杂质不同新的杂质11原料和制剂的贮藏因保管贮藏、外界环境、微生物作用可能发生水解、氧化、异构体、聚合、潮解、霉变等变化。水解反应：酯、内酯、酰胺、环酰胺及苷类药物吸湿易水解，如阿托品可水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。尤其是酸、碱或高温时。氧化反应：具有酚羟基、巯基、亚硝基、醛基及长链共轭双键等结构的药物，空气中易氧化，使药物降效、失效，甚至产生毒性。如乙醚在日光、空气及水分等作用下易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。12药物本身的结构因素如异构体可能存在无效或低效差异※顺式与反式活性多不同-降血糖药那格列奈反式4-异丙基

4、环已酸→顺式或苯丙氨酸→L-型则无活性或活性达不到临床疗效-双羟萘酸噻嘧啶驱虫效果：顺式体仅为反式体的1/6013检测方法学因素盐酸哌替啶40年代：英国药典70年代：气相色谱-混有2种无效异构体Ⅱ、Ⅲ-因生产工艺条件控制不当所致含量高达20%-30%。中、英、美药典均对其进行了控制–方法学的重要性-安全、有效14制剂处方的辅料成分-某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质,经LC-MS、GC-MS、UV等图谱分析胶囊壳的防腐剂成分-抗尿失禁药盐酸度洛西汀2个杂质是因主药分别与辅料中的少量琥珀酸和苯二酸反应生成。15药理毒理关注-杂质（有关物质）有机杂质：工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已

5、知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质无机杂质：原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，如：反应试剂、配位体、催化剂、重金属等残留溶剂：有机溶剂16有机溶剂:多数长期低浓度接触可引起神经行为改变、精神神经症状、轻度或重度慢性中毒性脑病。有的引起感觉神经和运动神经损伤-正己烷可引起多发性周围神经炎-甲醇可致视网膜萎缩、视神经损伤还可引起脑部壳核改变、意识障碍等有机溶剂的毒性17乙腈毒性有机氰化物-明显的氰基毒性氰离子可抑制细胞色素氧化酶，引起细胞内窒息，是氰化物急性中毒的主要病理基础。※

6、CNS和周围神经损害肝损害等18质量是保证安全有效的基础影响物质无关物质-能否确认？有害物质-能否限定？可控指标的确认如：对杂质安全有效认识及其检测方法的灵敏度某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持质控控制能否保证产品的有效/安全？有效安全风险？19化药：1253（5/6）不通过：184（15%）补充；496（40%）原因之一：缺少有关物质质控研究5-羟甲基糠醛（5-HMF）葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物-稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤20未提供安全性限度确定依据，未结合杂质研究指导原则要求及实测结果制定单

7、个杂质的限度。未与原发厂药品进行杂质种类和含量的比较研究与分析。有关物质（含异构体）：制定的限度依据不充分，未说明限度制订的依据，应将异构体单独进行要求，并对>0.1％的杂质进行定性。质量和稳定性研究中未对有关物质检查进行研究，不能全面反映药品质量。杂质研究常见问题21XXX有关物质限度未提供安全性确定依据，结合杂质指导原则的要求及本品实测结果，建议单个杂质限度修订为…请在临床期间根据相关指导原则的要求，对含量超过鉴定限度的单一杂质进行定性分析，并根据相关杂质毒理研究