仿制药药理毒理要求与问题 程鲁榕

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1、程鲁榕（仅代表个人观点）2011.1仿制药药理毒理要求与问题一、概述二、技术要求与问题三、小结仿制药一、概述二、技术要求与问题三、小结仿制药我国仿制药研究水平-对被仿品种的甄别能力？仿制药的仿创结合能力-新剂型、新工艺等？创新－仿制－再创新现状张华吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)科学选择被仿制药关注当下临床价值评价（历史、审评审批、国家标准）扎实的药学研究基础数据较全面的临床安全、有效研究支持有力的非临床安全、有效研究支持优选基础上保证仿制药可替代被仿制药仿制药研发与评价核心IMS公司:未来5年仿制

2、药销售额将以14%～17%速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%。2008年全球将有年销售额约200亿美元的药品面临专利过期。[1]中国商品网.2008年全球药品市场预测[EB/OL].http://ccn.mofcom.gov.cn/spbg/show.php?id=6786.[2009-03-12].机遇《药品注册管理办法》第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。拉氧头孢抗菌活性：R异构体>S异构体R型与S型在

3、体内的比值随用药时间延长而改变R异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降。报道：不同厂家产品的两种异构体在体内的行为特征有差异，而HPLC测定不能区分该差异。《药品注册管理办法》第八十三条已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。关注安全性问题SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险盐酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应-用于减肥风险大于利益暂停受理和

4、审批仿制药申请《关于加强葛根素注射剂管理的通知》（国食药监注[2005]647号）中规定暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。《关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知》（国食药监注[2005]52号）国家食品药品监督管理局要求，自2007年6月8日起，药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售和使用马来酸替加色罗各类制剂(增加心血管缺血事件)，已上市药品由生产企业负责收回；暂停马来酸替加色罗各类制剂新药和仿制药注册申请的受理，并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。关注安全性问题SFDA关注

5、罗格列酮及其复方制剂（2000-2010）2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）及其复方制剂的上市许可。已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关。同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。申报资料审查化学药品5、6类(1253)-184（15%）-496（40%）中药、天然药物8、9类(197)-28（14.2%）-51（25.8%）问题-完整性、数据真实性药学、基本情况、管理信息生物等效性、药理

6、毒理避免遗漏重要研究-退出审评程序-补充资料一、概述二、技术要求与问题三、小结仿制药强调：仿品种而非仿标准仿制药研究目标仿制药研究不能机械套用已有国家标准，应以仿制药与被仿制药的安全、有效一致为目标，针对具体品种制定个性化注册标准不同申报者的药学基础可能不同-采用不同原料药生产工艺、制剂处方工艺的产品质量控制方法不同仿制药国内国外仿制药相关技术要求化药:3、6类中药、天然药物：9类生物制品：15类3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已

7、在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。化药注册分类3非临床试验资料要求国外已经上市的产品要求各申报资料基本完整-药理试验-毒理试验化药注册分类3药理毒理16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等

8、主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致