剂型药理毒理研发思路与问题

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1、程鲁榕2006.10新剂型药理毒理研发思路与问题新剂型研究目的药物的二次开发降低投入（资金/时间）挖掘潜能，优化减劣提高安全、有效、可控延长药品的市场寿命剂型研究目的快见效：3年少投入：数万-数十万$提效益：安非他酮缓释片文拉法辛控释胶囊葛兰素：Ａdvia两种抗哮喘的吸入性复方剂型2003年：约40.4亿$剂型研究目的降低：毒性、用量、体积增强：高效、速效、长效掌控：定时、定位、定量便于：使用、贮存、运输目的剂型研究目的吗啡缓释片使用方便(1次/2w)成本、费用减少患者成瘾性降低奥美拉唑口服混悬剂的散剂-口服速释制剂

2、-减少危急病人上消化道出血等-特点：速释（30’)、强效，持续抑酸1次/日，pH值保持4．0以上，>18h-专利抗酸技术避免胃内遇酸降解,快速入血-其他同类药均为肠溶包衣缓释防降解达非那新缓释片治疗尿急失禁、尿急和尿频等强效毒蕈碱受体阻滞药缓释片：降低CNS、心血管ADR减少尿失禁和排尿频率增加膀胱尿储量2周减少尿失禁高达83％2％磷酸克林霉素阴道乳膏首个单剂治疗最常见的细菌性阴道病KV公司VagiSite生物粘附专利释药技术疗效可与Cleocin阴道乳膏用药7日媲美顺应性达95％对照药（7日给药）为65％一、新剂型

3、的立题二、药理毒理研究思路-药代-主要药效学-重复剂量毒性三、立题与研究的综合评价主要内容重点一、新剂型的立题立题设想前期调研方案设计试验规划涉及的重点立题设想立题成立走向成功的起步科学择优必要可行不批准退审补充资料规避、减少化药（5类）XX肠溶微丸胶囊立题-避免胃液降解提高生物利用度生物等效性：与原片剂吸收程度/速度等效释药特征与普通片剂无区别实例必要XXXX口腔崩解片上市片：250mg/次，3/天崩解片：至少4-8片/次12-24片/天-可行性？顺应性？实例可行中药改剂型（8类）片剂→滴丸剂片剂：1片/次滴丸：1

4、2丸/次生物等效试验-等效-体积增加-顺应性降低-剂量准确性差实例择优生物制品-改变途径新适应证(14类+补充）局部→全身（胃肠道溃疡）背景：-PK-全身吸收少（局部作用？）-潜在的组织增生-临床需长期给药-供选择的药物多实例科学对策前期调研整体设计分期规划前期调研注册剂型法规指南前期调研了解注册法规、指南交叉不同中药、化药、生物制品明确定位注册分类确定技术要求细节类别（片-注射液）5？-2类改变剂型同时改变了适应证用法用量未提供相关的试验注册分类5要求：不改变给药途径不改变适应证和用法用量规避申报剂型的误区化药实例

5、片-胶囊（5类）变更了规格单次剂量<最小量-试验依据？-合理性？规避申报剂型的误区化药实例滴眼剂-滴耳剂改变剂型？改变途径？技术要求基于科学7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。-药效、急毒、长毒8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。-工艺无质的改变：减免药理毒理…中药实例剂型归属液体胶囊-属胶囊剂XX微丸-已不作为单一剂型XX泡腾颗粒-属颗粒剂规避申报剂型的误区中药实例掌握最新进展-安全评价（毒理、临床）国外撤市国内外的通报新发现/认识（葛根素、鱼腥草、穿琥宁）-注册管理与审评部门现行法规、

6、相关通知、指导原则会议纪要、电子刊物…盐酸氢吗啡酮缓释胶囊FDA2005年7月：强效麻醉镇痛药+乙醇/饮酒可导致药物迅速释放,血药浓度升高呼吸抑制、昏迷甚至死亡企业暂停销售我国的反映？掌握最新进展某研究所：颗粒剂改咀嚼片受理日为2005.7.6：简单改剂型2005.6.23：国食药监注[2005]238号文：自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出”。掌握最新进展问题的必要沟通-试验设计的可行性组织、器官无相应

7、法规指南可循特殊部位长毒给药时间方案设计试验规划缜密的设计方案熟悉法规、指南要求品种背景、方案论证规避研发的误区药物特点、临床考虑阶段分析、权衡利弊系统工程-总体设计、规划前提：先期的文献与试验找出拟解决的问题必要时的专家论证问题：选题靶向性的检测局部用药的检测资料的替代SFDA网站：片剂、胶囊剂、胶丸和注射剂FDA网站:美仅批准口服胶囊（30mg）FDA(2006.2.15)在尼莫地平说明书中加入黑框说明，并向医疗人员和患者提出：切勿静注或其他非消化道给药，只能口服。尼莫地平:改善蛛网膜下腔出血后引起的神经损伤，在

8、美仅批准胶囊剂-为钙通道阻滞剂，可降血压。静注会加剧其药理作用-心血管系统衰竭，甚至引起死亡。1XX贴片（激素）2类外用制剂：辅料不一PK相差甚远上市的同类品种临床试验-仅供参考2XXXX贴片（抗炎镇痛）2类重点：明确立题依据和作用特点考察：局部关节腔液中的药物浓度局部浓度与血药浓度的关系化药实例科学规划不同新剂型启动试验的先后考虑中药化药生物