喹啉酮酸类hiv-1整合酶抑制剂的设计与合成

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1、中文图书分类号：Q5密级：公开UDC：577学校代码：10005硕士学位论文MASTERALDISSERTATION论文题目：喹啉酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的设计与合成论文作者：融杰学科：生物学指导教师：胡利明论文提交日期：2015年6月25日UDC：577学校代码：10005中文图书分类号：Q5学号：S201215002密级：公开北京工业大学理学硕士学位论文题目：喹啉酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的设计与合成英文题目：DESIGNANDSYNTHESISOFQUINOLONEACIDSASPOTENTIALHIV-1INTEGRASEINHIBITORS论文作者：融杰学科：生

2、物学研究方向：药物设计与分子合成申请学位：理学硕士指导教师：胡利明教授所在单位：生命科学与生物工程学院答辩日期：2015年6月授予学位单位：北京工业大学独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。签名：融杰日期：2015年6月25日关于论文使用授权的说明本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的规定

3、，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。（保密的论文在解密后应遵守此规定）签名：融杰日期：2015年6月25日导师签名：胡利明日期：2015年6月25日摘要摘要获得性免疫缺陷综合症（AIDS）是危害人类生命健康的严重传染病，而HIV-1整合酶（integrase）在该疾病病原体复制过程中起重要作用，由于人体内没有其同源蛋白，选择针对该靶标的药物毒副作用相对小，成为近年来HIV-1药物研究的一个热点。β-二酮酸类化合物表现出良好的整合酶抑制活性，喹啉酮酸类化合物作为其生物电子等排体表现出

4、同样的良好活性。基于已被美国FDA批准上市的喹啉酮酸类化合物GS-9137结构，通过分析其与靶蛋白的结合模式及构效关系，发现其取代苄基片段与靶蛋白疏水空腔的结合对生物活性有重要影响。本文以N-取代苄基吗啉替代GS-9137中苯环上苄基及甲氧基，调整其取代苄基的空间朝向，以改善此类化合物的生物活性及药代动力学性质。基于此设计出了[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉酮酸与[1,4]噁嗪并[2,3-g]喹啉酮酸类化合物。通过逆合成分析设计了合理的合成路线，并解决实验过程中遇到的问题，对合成路线进行优化。最终以2-氨基-5-硝基苯酚为原料经9步反应合成了18个未见报道的[1,4]噁嗪并[

5、3,2-g]喹啉酮酸类目标化合物。以2-氨基-4-硝基苯酚为原料经9步反应合成了12个未见报道的[1,4]噁嗪并[2,3-g]喹啉酮酸类目标化合物。113目标化合物结构经过HNMR、CNMR与HRMS确认。对合成的[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉酮酸类目标化合物进行了抑制HIV-1的活性测试，其中化合物10m的半抑制浓度（IC50）达到190nM，为本课题组的进一步研究打下了基础。关键词：获得性免疫缺陷综合症（AIDS）；人类免疫缺陷病毒（HIV-1）；HIV-1整合酶抑制剂；喹啉酮酸衍生物IAbstractAbstractAcquiredimmunedeficiencysy

6、ndrome(AIDS)isoneofthemostdevastatingcontagions.Theviralenzymeintegrase(IN)iscrucialforitsreplication.Sincethereisnocounterpartinhumancells,inhibitorswithhighselectivityshowlowertoxicity.Consequently,HIV-1INhasbeenahottargetfordevelopmentofnewantiHIV-1drugs.Thecompoundswithβ-diketoneacidmoie

7、tyshowhighantiHIV-1activity.Quinoloneacid,akindofbioisostereofβ-diketonesalsoshowsbioactivitylikeβ-diketone.ThebindingmodebetweenGS-9137,anU.S.FDAapprovedinhibitor,andtargetproteinaswellasthestructure-activityrelationshipofGS-9137wereanalyzed.Itwas