n-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类hiv整合酶抑制剂设计的研究与合成

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1、摘要HIV-1整合酶是研究高效、低毒的抗艾滋病药物的一个理想靶点。迄今为止所报道的具有活性的HIV-1整合酶抑制剂中，只有芳基肛二酮酸类化合物具有较高的选择性抑制链转移过程的活性。但是由于羧基的存在使得该类化合物具有内在的化学和生物学的不稳定性，所以需要设计新型的结构以改善其化学和生物学性质。本论文的第一部分工作分析了国内外HIV．1整合酶抑制剂的研究现状，并着重介绍了芳基∥．二酮酸类和苯乙烯喹啉类HIV．1整合酶抑制剂的研究情况及其构效关系。在此基础上，根据比较分子场模型分析，设计了一系列N．(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类衍生物。本课题的合成过程中遇到的主要困

2、难是喹啉环上邻位胺基与羟基的选择性酰基化问题，通过改变溶剂、催化剂及反应温度等手段顺利解决该问题，通过2-甲基．5．氯．7．胺基．8．喹啉酚的选择性酰基化反应合成得到了两个(E)．2．苯乙烯基-5．氯．7．乙酰胺基．4．取代苯磺酸．8．喹啉酯和两个(E)．2．(4．取代苯乙烯基)．5．氯-7．对甲氧基苯磺酰胺基．乙酸．8．喹啉酯。其中(E)．2．苯乙烯基．5．氯．7．乙酰胺基．苯磺酸-8．喹啉酯通过X．ray晶体衍射进一步确认了其结构。最终，通过perkin反应高效便捷的构造苯乙烯喹啉骨架，通过选择性磺酰化合成了邻位羟基的N．(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类化合物

3、共17个，且对合成过程中部分反应条件进行了优化。化合物的结构均经过1HNMR、13CNMR、IR和MS表征。所合成的N一(苯乙烯基喹啉)磺酰胺衍生物经过THIV．1整合酶抑制活性测试。结果表明：在化合物33的苯乙烯部分的苯环上引入羟基对提高其HIV．1整合酶抑制活性有利：在化合物33的磺酰胺部分的苯环上引入吸电子集团(PNN02)对提高其HIV．1整合酶抑制活性有利。关键词：HIV整合酶抑制剂：N一(苯乙烯基喹啉)磺酰胺衍生物；Perkin反应AbstractHIV-1integraseisarationaltargetforthedevelopmento

4、fnewpotentandlowside—effectanti-AIDSdrugs．AmongmostofreportedHIV-1integraseinhibitors，onlyarylfl-diketoacidderivativesareaclassofHIV-1integraseinhibitorswithhighactivityincellandselectivitytostrandtransferprocessuntilnow,buttheexistenceofcarboxylmakesthediketoac．idderivativeshavei

5、nstabilityinchemistryandbiology．So，it’Shardlyneededtodesignandsynthesisanewkindofcompoundwhichwillbebetterthanthem．Inthefirstpartofthispaper,thenewdevelopmentofHIV-1integraseinhibitorsiscomprehensivelyreported．Accordingtothesteric，electrostaticandH-bondingfeaturesoftheCoMFAmodelwh

6、ichwasstemmedfromtheinvestigationofthirty—eight2一styrylquinolinederivatives，ourgroupdesignedanewkindofHIV一1integraseinhibitor：N—styrylquinolin—sulfonamide．Intheproceedofsynthesis，wegotabigtroubleintheortho·positionamidogenandthehydroxyllinkedselectivelywiththeacylgroup．Itwassolved

7、smoothlybychangingsolvent，catalystandreactiontemperature．Two(E)一7一amino一5-chloro一2一styrylquinolin一8·yl4-substitutedbenzenesulfonateandtwo(E)一7一acetamido一5-chloro·2一styrylquinolin一8⋯yl4substitutedbenzenesulfonateweregotby5-chloro-2-methylquinolin一8·olselectivereactingwithacylgroup．

8、(E)-7一acetamido一5一chloro·2一styryl