二酮酸内酯类hiv-1整合酶抑制剂合成及活性的研究

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1、原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名型丕日期：兰盟叼关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，

2、可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：鱼导师签名：亳始期：汹(．S．钾．‘未只；硕士学位论文二酮酸内酯类⋯V-1整合酶抑制剂的合成及活性研究研究生：赵思太导师：赵桂森教授专业：药物化学中文摘要艾滋病(AIDS)是由是由人类免疫缺陷病毒(HW)感染导致人体防御机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的l临床综合征。HIV是逆转录病毒，分为HIV-1和HIV-2，其中HIV-1是引起全球性艾滋病的病原体。HIV-1的生命周期离不开三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶，

3、其中任何一种被抑制即可阻断HIV-1的复制周期。整合酶是HIV-1必需的酶，负责把病毒DNA．整合到被感染的宿主细胞染色体中，在人体细胞中不存在该酶及其类似物，被认为是一个很有潜力作用的靶点。我们以整合酶为靶点，基于整合酶的结构，根据整合酶与5-CITEP结晶模型的分析，利用生物电子等排体原理，结合计算机辅助药物设计，设计合成了一系列新型二酮酸内酯类化合物。根据化合物多样性原则，设计合成了19个化合物，以不同取代基的苯乙酮及草酸二乙酯为原料，利用缩合、醇解等反应合成化合物，并经过IR、MS及1H—NMR确证结构。同时对目

4、标化合物进行体外整合酶抑制实验，结果发现多数化合物均显示中等强度的抗HIV-1整合酶活性。活性实验结果表明，目标化合物是一类活性较强的整合酶抑制剂，具有很好的研究价值，为进一步的研究开发奠定一个良好的基础。关键词：人类免疫缺陷病毒；艾滋病；整合酶；整合酶抑制剂；结构优化；化学合成；活性研究of^；项I：学位论文THESYNTHESISANDACTIⅥTYoFDIKEToACIDLACTONESASHIV二1INTEGRASEINHIBITORSGraduate：Sitai—ZhaoSupervisor：Prof．Guis

5、en-ZhaoMajor：MedicinalChemistryAbstractHumanimmunodeficiencyvirustype-1(HIV-1)isthecausativeagentofacquiredimmunedeficiencysyndrome(AIDS)，whichisoneofthemostserioushealthproblems．ⅢV二1isaretrovirus．whoselifecycledependsonthefusion，transcriptase(RT)，protease(PI)，an

6、dintegrase(IN)．HIV-1integrase。catalyzestheintegrationofHIV-1DNAcopein．tothehostcellDNA．Integrateisessentialfortheprocessofvirusintegration，andthereisnocelluarhomologueinhumanbody,SOHIV-1integrasebecomesatlimportanttargetforAIDStherapeutics．Inthispaper,wesynthesis

7、thediketoacidlactonesasHIV-1integraseinhibitors．StudiesinvolvethesketchdesignofthetargetcompoundbasedonthestructureofHIV-1integraseandthecrysmllmicalmodelof5一CITEPwithHIV-1integrase．Withdifferentacetophenonesandethyloxalateasrawmaterials，aseriesofnewcompoundsares

8、ynthesizedbythereactionofcondensation，alcoholysisandSOon．ThechemicalstructuresofthesecompoundsareconfirmedbyRMS，and1H-NMRspectras．Anti一Ⅲv-1integraseassayofthec