hiv-1整合酶和二酮酸类抑制剂相互作用的研究

《hiv-1整合酶和二酮酸类抑制剂相互作用的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、中文图书分类号：Q74密级：公开UDC：577学校代码：10005工程硕士学位论文M.E.DISSERTATION论文题目：HIV-1整合酶和二酮酸类抑制剂相互作用的研究论文作者：苏敏领域：生物医学工程指导教师：谭建军副研究员论文提交日期:2015.06.24UDC：577学校代码：10005中文图书分类号：Q74学号：S201215069密级：公开北京工业大学硕士专业学位论文（全日制）题目：HIV-1整合酶和二酮酸类抑制剂相互作用的研究英文题目：STUDYONTHEINTERACTIONBETWEENHIV-1INTEGRASE

2、ANDDIKETO-ACIDINHIBITORS论文作者：苏敏领域：生物医学工程研究方向：计算机辅助药物设计申请学位：工程硕士专业学位指导教师：谭建军副研究员所在单位：生命科学与生物工程学院答辩日期：2015年6月授予学位单位：北京工业大学独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作

3、了明确的说明并表示了谢意。签名：苏敏日期：2015年6月24日关于论文使用授权的说明本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。（保密的论文在解密后应遵守此规定）签名：苏敏日期：2015年6月24日导师签名：谭建军日期：2015年6月24日摘要摘要艾滋病从1981年被首次发现以来，现已经蔓延到全世界，成为危害人类健康的最严重的疾病之一。据联合国艾滋病规划联署最新的统计数据显示，全球大约有35

4、30万人是艾滋病携带者，仅2012年就有160万人死于艾滋病。艾滋病是由人类免疫缺陷病毒感染引起的，通过攻击人体的T淋巴细胞造成人体免疫系统的损害，丧失对病原体的抵抗能力。由于在体内没有类似物，HIV-1整合酶（Integrase,IN）已经成为当前抗艾滋病药物研究的理想靶点之一。二酮酸类抑制因其较好的体内外活性和较小的体内毒性，已成为最具研究前景的一类抑制剂。已经上市的三种以IN为靶点的药物，雷特格韦（Raltigravir,RAL）、埃替格韦（Elvitegravir,EVG）、多替拉韦（Dolutegravir,DTG），都

5、属于这一类型。近年来，有关IN耐药性和毒性的报告越来越多，开发研制具有新的作用机制的抑制剂已经迫在眉睫。本文通过一系列计算机模拟的方法研究IN和二酮酸类抑制剂的相互作用，主要分为以下两个部分：（1）二酮酸类抑制剂的构效关系研究选取88个Merck实验室发表的二酮类IN抑制剂作为数据集，利用比较分子场分析（ComparativeMolecularFieldAnalysis,CoMFA）和比较相似因子分析（ComparativeMolecularSimilarityInducesAnalysis,CoMSIA）方法构建定量构效关系模型

6、。得到的模型表现了较好的统计显著性和预测能力。其中CoMFA模型22训练集的交叉相关系数q为0.664，非交叉相关系数r为0.984，测试集的非交22叉相关系数rpred为0.780。CoMSIA模型训练集的交叉相关系数q为0.642，非22交叉相关系数r为0.976，测试集的非交叉相关系数rpred为0.741。等势图分析不同化学基团对IN抑制活性的影响，发现在氟苯环上正电取代基团的增加，在哌嗪环附近疏水性取代基的增加，都将有利于IN抑制活性的增加。定量构效关系的建立，为二酮酸类抑制剂结构的修饰和优化提供了重要的理论指导。（2）

7、二酮酸类抑制剂与整合酶的相互作用研究通过多构象对接和分子模拟相结合的方法，研究二酮酸类抑制剂与IN之间的相互作用关系。结合自由能的计算和分解分别使用MM-PBSA（MolecularI北京工业大学工程硕士专业学位论文MechanicsPoisson-BoltzmannSurfaceArea）和MM-GBSA（MolecularMechanicsGeneralizedBornSurfaceArea）方法。通过对结合自由能的分析，发现范德华作用力是影响亲和力强弱的关键性因素。L68、I73、V75、N155、K159和I162通

8、过形成氢键、盐桥和疏水作用，在二酮酸类抑制剂和IN的结合过程中起着关键性的作用。进一步地分析抑制活性最好的化合物54各个基团与残基的结合作用，所得结果与CoMFA和CoMSIA模型的结果相辅相成。关键词：HIV-1整合酶；二酮酸类抑制剂；定量构效关