hiv-1整合酶抑制剂的研究进展

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1、HIV-1整合酶抑制剂的研究进展作者：闫世凤赵桂森孙健潘风美【摘要】HIV-1整合酶(integrase)是逆转录病毒复制所必需的酶，因而成为抗艾滋病(AIDS)药物设计的一个合理的靶点。本文综述了近几年的HIV-1整合酶及其抑制剂的发展现状，就如何将作用于整合酶靶点的先导化合物转变成有效的抗艾滋病药物进行了讨论。【关键词】HIV-1整合酶；整合酶抑制剂；研究进展ABSTRACTHumanimmunodeficiencyvirustype-1integrasehasarationaltargetofan

2、ti-AIDSdrugsdesignduetoit′sessentialityforHIVretroviralreplication.ThisarticlereviewedtheresearchprogressofHIV-1integraseanditsinhibitors,anddiscussedhowtodeveloptheleadcompoundstoclinicallyeffectiveanti-AIDSdrugs.KEYWORDSHIV-1integrase;Integraseinhibito

3、rs;Researchprogress艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency21virus，HIV)感染导致人体防御机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。自1981年美国诊断出首例艾滋病患者以来，艾滋病在全球范围内的传播速度惊人。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织2005年11月21日发表的2005年度全球艾滋病疫情报告显示，2005年度全球新增艾滋病毒感染者490万，艾滋病毒感染者总

4、人数达到4030万。HIV是艾滋病的病原体，属于逆转录病毒科、慢病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属。HIV-1中病毒编码的酶有三种，即逆转录酶、蛋白酶和整合酶。逆转录病毒DNA到宿主染色体的整合是复制周期中必不可少的一步，在逆转录酶的作用下，病毒的RNA转录为双链DNA，双链DNA在整合酶的作用下，与宿主细胞染色体DNA整合形成前病毒DNA，随染色体的复制而复制。截止到2005年，美国FDA批准上市的治疗艾滋病药物共有26个［1］，其中核苷类逆转录酶抑制剂11个，非核苷类逆转录酶抑制剂3个，核苷酸类逆转录

5、酶抑制剂1个，蛋白酶抑制剂10个，融合抑制剂1个。到目前为止，还没有整合酶抑制剂上市，但已有数个化合物进入临床研究(GS-9137，S-1360，MK-0518及L-870810等)。近年来，人们对整合酶及其抑制剂的研究逐步深入，本文将对HIV-1整合酶及其抑制剂的最新研究进展进行如下的综述。211整合酶的结构和功能整合酶的结构研究发现，HIV-1整合酶是由病毒的3′端pol基因编码的共含288个氨基酸残基的蛋白质，分子量为32000［2］。整合酶的结构可以分为核心区域、N端结构域和C端结构域3个区域［

6、3］。研究还发现了构成HIV-1整合酶的3个区域的立体结构［3］。(1)核心区域由第50～211个氨基酸残基组成，含有对催化活性所必需的3个酸性残基(DDE基序)。核心区域含有核酸内切酶和聚核苷酸转移酶酶切位点。其中Asp64、Asp116和Glu152这3个酸性氨基酸残基为酶的活性中心。研究表明，并非所有的保守残基都是催化活性必需的。(2)N端结构域是3个区域中最小的，由第1～49个氨基酸残基组成，形成HHCC基序(motif)，结合锌离子形成锌指结构，有促进整合酶的四聚化及增强催化活力的功能。许多研

7、究表明，N端区域对整合酶的催化作用影响很大。(3)C端结构域21由第212～288个氨基酸组成，与其它2个整合酶区域比较，C端结构域有更大的易变性，它是与DNA发生非特异性结合的区域。在这个区域赖氨酸264(Lys)突变成谷氨酸(Glu)降低了与DNA结合的能力。研究表明，C端对于整合酶发生二聚化或多聚化非常重要。整合酶在体内具有3′切割的内切酶活性和链转移活性。在HIV复制过程中，整合酶的功能是将病毒DNA整合到宿主细胞染色体中。即先特异性在病毒的长末端重复(longterminalrepeat，LT

8、R)3′末端各切掉2个核苷酸，暴露出3′-CA末端，再随机切割宿主DNA产生1个交错切口，然后将病毒DNA的3′端与宿主DNA的5′端连接起来，完成整合的功能。2HIV-1整合酶抑制剂的分类针对整合酶行使其功能的过程，可以寻找的化学切入点为：①干扰核定位，阻断病毒DNA或者整合酶进入细胞核，抑制HIV与宿主染色体的整合；②抑制整合酶的多聚化，干扰酶单体之间的相互作用；③抑制酶与底物DNA之间的反应；④抑制整合酶的3′位切割和链转移反应。目前