安普那韦和达芦那韦中间体的合成工艺研究

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1、馨分类号：：密级５０１２１００７５０７论文编号：：学号重庆理工大樂硕女学位徐文安普那韦和达芦那韦中间体的合成工芝研究研究生：袁兵占指导教师：彭方毅副教授学位类型：学术学位学科专业：微生物与生化药学研究方向：药物合成培养单位：药学与生物工程学晓论文完成时间２０１５年３月２５日：论文答辩日期：２０。年６月〇４曰Ｃａ化ｏｒＮｕｍｂｅｒｅｖｅｌｏｆＳｅｃｒｅｃｙ：ｇｙ：ＬＳｅｒ化ｄｅｎｔＮｕｍｂｅｒ：５０１２１００７５０７ｉａｌＮｕｍｂｅｒ：Ｓ＇ｏｔｅｒｓＤｉｓｓｅｒ

2、ｔａ村ｏｎｏｆＣｈｏｎｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆＭａｓｇｑｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＳｔｕｄｏｎＴｈｅｒｏｃｅｓｓＩＦｏｒＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｙｐＴｈｅＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｏｆＡｍｐｒｅｎａｖｉｒａｎｄＤａｒｕｎａｖｉｒＰｏｓｒａｄｕａｔｅ：ＹｕａｎＢｉｎｚｈａｎ巧ｇＳｕｅｒｖｉｓｏｒ：ＰｒｏｆｅｓｓｏｒＰｅｎｇＦａｎｇｙｉｐ＊乂ｃａｄｅｍＤ巧ｒｅｅＣａ化ｏｉ：ｉｃＤ巧ｒｅｅｇｙｅｃｌ：ｃｒｏｂｉａｌａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｉａｔＭｉｐｙＰｈａｒｍａｃｙ

3、ＲｅｓｅａｒｃｈＤｉｒｅｃｔｉｏｎ：ＤｒｕｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＴｒａｉｎｉｎＵｎｉｔ：Ｓ化ｇＢｉｏｅｎｉｎｅｅｒｉｎｇｇＴｈｅｓｉｓＤｅａｄｌｉｎｅ：Ｍａｒｃｈ２５，２０１５ＯｒａｌＤｅ＆ｎｓｅＤａｔｅ：Ｊｕｎ０４，２０１５重庆理工大学ｉ学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中特别加Ｗ标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成。果、作品。对本文的研究做出重要贡献的

4、集体和个人，均已在文中Ｗ明确方式标明本人承担本声明的法律后果。作者签名：日期：年月日？学位论文使用授权声明本学位论文作者完全了解学校有关保留，同意学校保留并向国家、使用学位论文的规定有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权重庆理工大学可Ｗ将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。＂＂本学位论文属于（请在Ｗ下相应方框内打Ｖ）：１．。保密□，在年解密后适用本授权书２．不保密作者签名：《日期：年月日导师签名期：年

5、月曰摘要摘要艾滋病是由免疫缺陷病毒(HIV)引起的传染性疾病。常用的治疗药物有核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂等三类。安普那韦(Ampernavir)是第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由英国Glaxo-smith公司开发。达芦那韦是美国强生公司的子公司TibotecTherapeutics公司研制的蛋白酶抑制剂。(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷是安普那韦和达芦那韦合成的重要中间体。通常的对(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷合成方法，大都存在明

6、显的缺点，步骤长、反应条件苛刻、收率不高、所用原料易爆等不适合工业放大。为了克服传统工艺的缺点，本论文在参考文献的基础上，对它的合成路线和相应的工艺条件进行了研究，并最终选择设计出适合工业化生产的路线。以L-苯丙氨酸为起始原料，经氨基保护，酯化，生成Boc-L-苯丙氨酸苯酯。由Boc-L-苯丙氨酸苯酯到(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷的合成，本论文研究了两工艺。工艺路线一，经叶立德反应，再经还原、环合、缩合制备目标化合物总收率为41%。工艺路线二：由Boc-L-苯丙氨酸苯酯先制备硝基酮，再经还原，还原氨化到目标

7、化合物总收率为38%。工艺路线一步骤更加简便，工艺路线二又提供了一种合成环氧化氨基丁烷的方法，环氧化氨基丁烷是抗艾滋病药物那韦系列的关键中间体。新设计路线所得的化合物，通过了HPLC、MS、1H-NMR、13C-NMR分析鉴定。总之本文完成目标化合物的路线设计和实验研究。关键词：安普那韦达芦那韦重要中间体合成1AbstractAbstractAcquiredimmunodeficiencysyndrome(AIDS)issortofcontagiousdiseasecausedbyhumanimmunodeficiencyvirus(HIV).Theco

8、mmontherapeuticdrugscanbeclassifiedintot