安普那韦中间体c的合成及工艺优化【开题报告】

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1、毕业设计开题报告应用化学安普那韦中间体C的合成及工艺优化一、选题的背景和意义安普那韦，英文名Amprenavir,分子式为C25H35N3O6S，相对分子量为505.63,熔点为72-74°C,纯品外观为白色至淡黄色粉末，是一种选择性艾滋病蛋白酶抑制剂，利托那韦类似物。安普那韦的化学名为（3S）-四氢-3-呋喃N-［（lS，2R）-3-（4-氨基［N-异丁基苯磺酰胺棊）-1-苯基-2-羟基丙基］氨基甲酸酯，是由英国Glaxo2Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，于1999年5月在美国和日本上市。安普那韦能阻遏HIV成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，继而

2、释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。由于其生物利用度高，半衰期比其它所有蛋白酶抑制剂都长，可达7〜10.6h,与核苷类转录酶抑制剂联用，可广泛用于治疗艾滋病，因此具有很好的临床应用价值。文献报道的合成安普那韦的路线主要冇3条：1.Tung等报道的合成方法，中间过程要进行反复的保护和脱保护，反应步骤较多。2.Corey等在1999年提出的，这条路线中用到一些结构复杂且不常见的物质，反应步骤也较多，成本较高。3.David等和Victor等分别在1999年和2004〜2005年报道的，他们以（2S,3R）-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇（简称Boc-氯醇）为主要原料

3、，经六步反应合成安普那韦。以上三种方法都涉及到氨基的保护与脱保护过程，本文主要的研宄对象是安晋那韦中间体C的合成及工艺优化，即脱Boc阶段的反应，中间体C即脱boc产物。在这一阶段的反应屮，投料配比，溶剂与酸的选择和比例，反应时间等对该步骤的实验结果（收率、纯度）都冇较人的影响，从而对整个安普那韦的合成产生较大的影响。在整个安普那韦合成之中，各个步骤都是环环相扣，而木文研宄的脱保护阶段无疑是起到承上启下的重要作用，因此脱保护的研宄的意义和当重大。二、研宄目标与主要内容（含论文提纲）本实验的研究0标是安排一系列实验来对比收率，力求找出溶剂与脱保护剂的最佳组合及最佳比例，以及最佳的反应条

4、件等，力使实验过程比较高效、副产物少、流程简单可靠、经济效率比较高。本实验的主要内容是选取中间体B作为本实验的反应物，在论文的实验阶段，总共分为四步來归纳总结，以求达到研宄目标，具体的四步为1、以二氯甲烷为熔剂，使用不同的酸进行脱保护，对比收率得到最佳的酸2、选取二氯甲烷与1中得到的最佳酸作为溶剂与酸体系，调整投料配比，通过液相分析得岀最佳配比3、以1中得到的最佳酸和2中得到的最佳配比，使用不同的溶剂，反选出最佳的溶剂4、通过丨、2、3中得到的最佳体系，最佳配比，通过液相追踪，得出最佳的反应时间。以I是论文提纲：安普那韦中间体C的合成及工艺优化摘要：木文通过一系列的实验对比论证，在文

5、献的基础上对安普那韦中间体C的合成工艺进行优化，得到合成中间体C的最佳反应条件，包括溶剂/酸体系的选择与配比，反应时间等，使整个工艺流程简单、高效，更加完善。关键词：安普那韦中间体C;合成；工艺优化引言1、实验部分1.1使用不同酸设计实验1.2使用不同溶剂/酸配比设计实验1.3使用不同溶剂设计实验1.4使用不同反应吋间设计实验2、结果与讨论2.1选取最佳酸2.2选取最佳溶剂/酸配比2.3选取最佳的溶剂2.4确定最佳反应吋间3、结论附图（在最佳条件下合成的产物C的检测数据及图表）参考文献三、拟采取的研究方法、研宄手段及技术路线、实验方案等脱Boc的方法主耍有酸法和硅胶催化法，本文拟采用

6、中间体B作为反应物，二氯甲烷、甲醇作为待选溶剂，硫酸、盐酸、三氟醋酸和氯化氢气体作为待选酸，即传统的酸法脱Boc。反应方程式：本文采用单一变量法，对脱Boc过程进行研究。具体的实验的方案如下：1、选取最佳酸以二氯甲烷作为溶剂进行实验，其他反应条件及步骤如上图所示，设计四组实验，分别使用三氟醋酸、硫酸、盐酸、氯化氢气体作为酸，反应结朿后，对比各组实验的收率，得出最佳的酸。2、选取最佳溶剂/酸配比以二氯甲烷和（1）步得到的最佳酸进行实验，其他条件及步骤如上图所示，设计四组实验，溶剂/酸的配比分别为9/1、5/1、7/3、2/1，反应结束后，对比各组实验的收率，得到最佳配比。3、选取最佳的

7、溶剂以（1）步得到的最佳酸和（2）步得到的最佳配比进行实验，其他条件及步骤如上图所示，设计两组实验，分别使用二氯甲烷和甲醇作为溶剂，反应结束后，对比各组实验的收率，得到最佳溶剂。4、确定最佳反段时间以（1）、（2）、（3）三步得到的各反应条件进行实验，使用液和追踪，分别对纯品（二产物）、滴完酸时（Omin）、升温至27°C后15分钟（15min）、30min、45min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h进行液相分析，从而得到最佳的反应时间。5、根据实验