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《安普那韦中间体c的合成及工艺优化【文献综述】》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、毕业论文文献综述应用化学安普那韦中间体C的合成及工艺优化1引言安普那韦，英文名Amprenavir,分子式为C25H35N3O6S,相对分子量为505.63,熔点为72-74°C,纯品外观为白色至淡黄色粉末，是一种选择性艾滋病蛋白酶抑制剂，利托那韦类似物。目前广泛应用于艾滋病的临床治疗中。安普那韦的化学名为(3S)-四氢-3-咲喃N-［(lS,2R)-3-(4-氨基［N-异丁基苯碱酰胺基)亠苯基-2男基丙基］氨基甲酸酯，是由英国Glaxo2Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，于1999年5月在美国和口本上市。安普那韦能阻遏HIV成熟所必须
2、的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，继而释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。由于英生物利用度高，半衰期比英它所有蛋白酶抑制剂都长，可达7〜10.6h,与核昔类转录酶抑制剂联用，可广泛用于治疗艾滋病，因此具有很好的临床应用价值21。2安普那韦主要合成路线目前国外见于文献的安普那韦的合成方法主要有三种⑵：1、Tung等的合成方法，这种方法中间过程要进行反复的保护和脱保护，反应步骤较多。2、Corey等的合成方法，该法是在1999年提出的，这条路线中用到一些结构复杂且不常见的物质，反应步骤也较多，成本较高。3、David等和Victor等的合成方法，该
3、法由David等和Victor等分别在1999年和2004〜2005年报道的，他们以(2S,3R)・N・叔丁氧拨基・3■氨基亠氯・4■苯基・2■丁醇(简称Boc・氯醇)为主要原料,经六步反应合成安普那韦。国内见于文献的合成方法大多在上述方法屮加以优化以及反应步骤的改变而成，主要有以下两种：1、文献㈢等的合成方法，该法是在David等和Victor等的合成方法的基础上加以优化的，以Cbz-氯醇代替Boc-氯醇作为合成安普那韦的起始原料，具体原因有两方面，一是Cbz-氯醇法比Boc-氯醇法的反应更好控制；二是Cbz■氯醇法比Boc■氯醇法的反应步骤更少。此
4、路线的主要特点在于：脱除氨基保护基和硝基还原为氨基的反应通过一步反应同时完成，使合成工艺更加简化。2、文献山等的合成方法，该法以(2S,3S)・1,2・环氧基・3■叔丁氧酰胺基・4■苯丁烷为原料，经过界丁基胺化、N・对硝基苯磺酰化、氢气Pd/C还原硝基、脱保护后再与（S）.3■轻基四氢咲喃■琥珀酰业胺基碳酸酯缩合得到安普那韦。该法步骤少，操作方便，产率高。3中间体C的合成方法本文着重于安普那韦中间体C的合成及工艺优化，也就是脱保护阶段的研究，具体而言，针对N-Boc保护基脱除过程进行研究。下面主要介绍儿种脱Boc的方法⑶：2」三氟乙酸（TFA）法TFA
5、可以脱除一些不耐酸的保护基，如Boc、金刚烷氧按基（Adoc）等。本法比较温和、反应时间短、产率高、副反应少，越来越多地得到应用，尤其在发展很快的固相合成法中。Wunsch等人曾用TFA最终脱保护法合成了胰高血糖素。TFA法也是N-Boc脱保护最常用的一种方法。根据具体的实验条件，又可分为溶液法和微波辐射法。2.1.1溶液法溶液法是将TFA溶于二氯甲烷（DCM）中，配成溶液，然后进行脱保护。一般地，都是采用25%的TFA溶液在室温下反应30min,即可脱除N-Boc保护基。实例1：文献⑷中提到在室温下将（2,6-二氧代・3■哌唳基）氨基甲酸叔丁酯溶于二
6、氯甲烷中，用三氟乙酸（TFA）脱Boc基，得3•氨基哌略2,6・二酮三氟乙酸盐。（2,6■二氧代・3■哌噪基）氨基甲酸叔丁酯（2.28g,lOmmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，滴加三氟乙酸（2mL）,室温搅拌4hc减压蒸去二氯甲烷及过量三氟乙酸。剩余物溶于甲醇（30mL）中，减压蒸干，得淡红色油状物3-氨基哌噪-2,6・二酮三氟乙酸盐，直接用于下步反应。实例2：文献⑸提到苯基（3S）・3■叔丁氧酰胺基・2,5■毗咯烷二酮亠基乙酸酯以TFA/DCM体系脱boco实例3：文献⑹提及的以TFA/DCM体系进行脱boc法，收率在88%。2.1.2微波辐射法
7、微波辐射法一般用于固相多肽合成，方法是在60°C下，用微波仪器照射30min,然后提纯粗产物即可。机理与溶液法相同。2.2盐酸法盐酸法是用浓盐酸与有机溶剂（如乙酸乙酯）以一定的配比（约1：2）配成溶液，然后室温反应30min即可。应当注意的是，盐酸是强酸，容易导致反应物（如多肽化合物）的分解。实例1：文献⑺提到组氨酰脯氨酸甲酯的制备，在50mL的圆底烧瓶中装入N-叔丁氧按基-组氨酰脯氨酸甲酯（169mg,0.46mmol）,加入3mol/L的HC1的乙瞇液（HCl/Et2O）5mL,冰水浴下搅拌20min,在冰水浴中减压蒸掉剂，以甲醇•乙醞重结晶得白色
8、固体118mg,收率：97%。实例2：文献⑻提到4■氨甲基毗咯烷-3-M-0-甲基月亏二盐酸盐
