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《安普那韦中间体a的合成与工艺优化【文献综述】》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、毕业论文文献综述应用化学安普那韦中间体A的合成与工艺优化艾滋病是目前医学界难以攻克的顽症之一，而且它的传播速度很快，严重影响着人们的身体健康。而冃前国内艾滋病药物尤其是蛋口酶抑制剂药物主要依靠进口，导致艾滋病治疗费用昂贵，因此实现合成抗艾滋病药物的国产化是我国医药界的重要任务。蛋白酶抑制剂是继逆转录酶抑制剂之后又一种重要的抗HIV感染药物。它的击现,不仅为研究HIV在感染者体内的动力学提供了很好的手段，而且在与其它抗HIV药物联合应用，控制HIV感染者病程进展方面已显露出优势。蛋白酶抑制剂主要作用于病毒感染晚期，抑制病毒颗粒成熟，因此阻止病毒传播。与H
2、IV逆转录酶抑制剂不同，蛋口酶抑制剂不仅能够抑制急性期HIV感染，而口对慢性HIV感染也有明显的抑制作用。目前,HIV蛋白酶抑制剂主要有：Roceh公司牛产的沙奎那^(saquinavir)；Abbott公司生产的利托那韦(ritonavir)；Merk公司生产的因地那韦(indinavir)；Agouron公司生产的奈非那韦(nelfinavir);Glaxo-Smith公司生产的安普那韦(amprenavir)□新的蛋白酶抑制剂还有Abbott公司生产的ABT-378；Pharmacia-Upjohn公司生产的PNU-140690；Triangle
3、公司生产的DMP-450；Merk公司生产的DMP-851等。对蛋白酶抑制剂的深人研究，将有助于合理、有效地进行临床HIV感染的治疗。安普那韦的化学名为(3S)■四氢-3-咲喃N・［(1S,2R)-3-(4-氨基［N•异丁基苯磺酰胺基)亠苯基2轻基丙基］氨基甲酸酯，是由英国Glaxo-Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋口酶抑制剂，于1999年5月在美国和口本上市。由于其生物利用度高，半衰期比其它所有蛋白酶抑制剂都长，与核昔类转录酶抑制剂联用，可广泛用于治疗艾滋病。本品阻遏HIV成熟所必需的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，继而释放出未成熟的不
4、具传染性的病毒分子。以前使用的蛋白酶抑制剂常可发生交叉耐药。但早期研究发现,有些病毒株对其他蛋白酶抑制剂耐药却对本品敏感;而有些病毒株对本品耐药，却对其他蛋口酶抑制剂敬感。安普那韦是用于治疗艾滋病的一种重要临床药物，是第二代拟肽类蛋白酶抑制剂药物，比第一代有着更好的临床疗效。安普那韦能遏制HIV成熟所必须的蛋白质前体分裂,从而干扰病毒的成熟过程，继而释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。安普那韦吸收速度快，可与食物同服，它的半衰期长，可达7-10.6个小时。另外它还具有较强的抗病毒活性和良好的耐药性，因此具有很好的临床应用价值。文献报道合成安普那韦的路线
5、主耍有3条:l.Tung等报道的合成方法，中间过程要进行反复的保护和脫保护，反应步骤较多。2.Corey等在1999年提出的，这条路线屮用到一些结构复杂且不常见的物质，反应步骤也较多，成本较高。3.David等和Victor•等分别在1999年和2004-2005年报道的，他们以(2S,3R)・N•叔丁氧按基・3■氨基亠氯4苯基・2•丁醇为主要原料，经过六步反应合成安普那韦。本文以(2S,3S)-1,2-环氧基・3■叔丁氧酰胺基・4■苯丁烷为原料，经过异丁基胺化、N-对硝基苯磺酰化、氢气Pd/C还原硝基、脫保护后再与(S)・3■疑基四氢咲喃■琥珀酰亚胺
6、基碳酸酯缩合得到(3S)■四氢・3■咲喃N・［(1S,2R)・3・(4■氨基［N■异丁基苯磺酰胺基)亠苯基・2■轻基丙基］氨基甲酸酯，即安普那韦。本文研究的则是此合成路线屮的笫一步，即界丁基胺Me2CHCH2NH2化，得到川间体A&&应式如下图l-l)o在文献的基础上，通过设计七系列的对比实验，对安普那3絆剂/脱保护剂体系的韦中间体A的合成丄艺进行制匕得到合成中间体A的最桂反应条性,門CH3CH20HHN选择与投料比，曲血时间等，使整个工会流程简单、高效，魁包善。图1-1参考文献[1]吴问根，王尔华.HIV逆转录酶抑制剂研究进展[J].药学进展，199
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