二甲双胍通过p38mapk信号通路抑制ercc1基因逆转卵巢癌细胞的顺铂耐药性

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1、学校代码10459学号或申请号201212443375密级公开硕士学位论文二甲双胍通过p38MAPK信号通路抑制ERCC1基因逆转卵巢癌细胞的顺铂耐药性作者姓名：彭铮导师姓名：史惠蓉教授学科门类:医学专业名称：妇产科学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2015年3月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterMetformin-mediateddownregulationofp38mitogen-activatedproteinkinasedependentexcisionrepaircross-comple

2、menting1expressionandsensitizescisplatin-resistantovariancancercellstocisplatinByZhengPengSupervisor:Prof.HuirongShiMedicalSciencetheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMarch2015原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研，宄所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人：或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本人的研宂作出重要贡献的个人和集体，

3、均已在文中以明确方式表明。本声明的法律责任由本人承担。曰期：X年�月W曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。学位论文作者（签名）：日期：年。JT月冲日摘要二甲双胍通过p38MAPK信号通路抑

4、制ERCC1基因逆转卵巢癌细胞的顺铂耐药性硕士研究生：彭铮导师：史惠蓉教授郑州大学第一附属医院妇产科河南郑州450052摘要背景卵巢癌是目前死亡率最高的妇科恶性肿瘤，严重威胁妇女生命和健康，恶性程度高、起病隐匿、发病晚、易转移、预后差是卵巢癌的特点。大约70%的患者因为腹水、腹痛等原因就诊时已经是晚期(FIGO分级Ⅲ-Ⅳ期)。肿瘤细胞减[1]灭术和以顺铂为基础的联合化疗是晚期卵巢上皮性癌综合治疗的重要手段，肿瘤细胞减灭术的目的是最大限度和范围地切除肿瘤组织，但多年临床经验表明，术后可能残留的病灶仍然无法避免，且成为卵巢癌复发的重要因素。因此化疗的应用使卵巢癌的治疗效果大为改观，患者生

5、存质量明显改善，但综合来看，患者5年内的生存率仍徘徊于30~40%，卵巢癌对化疗药物耐药是导致患者治疗失败的主要原因。目前卵巢上皮性癌主要采用以顺铂为基础的化疗方案，顺铂通过使肿瘤细胞形成DNA加合物，造成肿瘤细胞的DNA损伤,继而使肿瘤细胞DNA的复制被抑制，细胞分裂再生停止,最终杀灭肿瘤细胞。然而，顺铂的疗效会因癌细胞内在或者后天(药物诱导)获得的耐药性而减弱。到目前为止,对顺铂的体内耐药机制并不完全清楚，但是其中核苷酸切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER)途径对铂类药物形成的DNA加合物的切割修复在肿瘤对铂类药物的[2]耐药过程中起着非常重要的作用

6、，而在NER途径中的切除修复交叉互补蛋白1(excisionrepaircrosscomplementingprotein1,ERCC1)是最重要的一个修复蛋白。ERCC1在降低肿瘤细胞对铂类化疗药物的一个可能性是因为它能够及时地I摘要[3]修复铂类造成的DNA损伤。沉默或干扰掉ERCC1基因可以增加卵巢癌细胞[4]对顺铂的敏感性。丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkases,MAPK）信号通路在多种恶性肿瘤（包括卵巢癌）细胞的增殖、凋亡和化疗药物作用及化疗药物耐[5-7]受发生中起重要作用，在多数肿瘤中都存在不正常激活或异常表达。有研究[8]表明，p

7、38MAPK信号通路的过度激活能够导致卵巢癌的发生和影响其预后。MAPK信号通路在非小细胞癌等多种肿瘤细胞的ERCC1基因高表达中起到重要[9]作用。[10,11]二甲双胍是一种常规用于治疗2型糖尿病的口服降糖药。最近两项大型流行病学调查研究表明：长期服用二甲双胍能够降低卵巢癌的发病率，而且二[12]甲双胍能够显著延长卵巢癌合并糖尿病患者的无进展生存期。在体内外实验[13,14]研究中，二甲双胍能够抑制包括卵巢癌在内的多种肿瘤细胞的生长和发展。特别是二甲双