pkd1及其相关信号通路在亚硒酸钠诱导体内外结直肠癌细胞凋亡的分子机制研究

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1、＾京诚與皆聲悦中＠＃３钟等獻博±研究生学位论文纖北京协和医学院研究生院北京协和医学院博±研巧生论文学校代码：１００２３学号：Ｂ２０１２００５０４３博±学位论文ＰＫＤ１及其相关倍号通路在迎砸酸钢诱导体内外结直肠癌细胞调亡的分子机制研究所院；北巧协和医学院基础学院姓名：惠开元■指导教师：许彩民教授指导小组；许彩民教授学科专业：生物化学与分子生物学研究方向：细胞调亡与信号转导二一五年四月完成日期：零ｆ北京协和医学院博±研巧生论文目录中文摘要

2、１Ａｂｓｔｒａｃｔ３前胃５１．结直肠癌的治疗５２．砸的抗肿瘤作用７３．氧化应激反应在肿瘤细胞调亡中的作用１２４．线粒体调亡途径概述１３５．研究目的、内容及意义１５５．１研究目的１６５．２研巧内容１６５．３研究意义１６柯稱和方法１７１．实验材料１７１．１细胞株１７１．２菌株和质粒１７１．３主要试剂１７１８．４使用的抗体１１．５ＰＣＲ引物１９１．６報基因ｓｉＲＮＡ的合成１９１．７主要实验溶液的配制１９１．８主

3、要仪器２１２．２２２．１细胞复苏、冻存及培养２２－．２２ＡｎｎｅｘｉｎＶＦＩＴＣ／ＰＩ双染流式细胞术调亡检测２３２ｅｓｅｒｎｂｌｏ．３Ｗｔｔ２４２．４免疫共沉淀２７Ｉ北京协和医学院博±研巧生论文２．５细胞免疫巧光２８２．６细胞转染（ＲＮＡｉ及质粒转染）２９２７ＤＣＦＨ－ＤＡ）．细胞内活性氧检测（探针法３０２．８细茜转化与质粒提取３１２．９染色质免疫共沉淀３２２．１０裸鼠致瘤实验％２．１１常规染色法（ＨＥ染色）４０２．１２免疫组

4、织化学技术（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ方法）４１２．１３统计分析４２实验舖：４３－１．ＰＫＤｌ／ＣＲＥＢ／Ｂｃｌ２通路对亚砸酸钢诱导结直肠癌细胞调亡的调控…４３１．１亚捆酸钢诱导结直肠癌细胞中ＣＲＥＢ磯酸化水平下调４３－１．２亚砸酸钢通过抑制ＣＲＥＢ的转录活性下调Ｂｃｌ２表达４５－／ｃｌ１．３亚砸酸钢对ＣＲＥＢＢ２的抑制依赖于ＰＫＤ１激酶活５０ＰＫｃ－１．４亚砸酸钢通过激活ｐ３８ＭＡ抑制ＰＫＤｌ／ＣＲＥＢ／Ｂｌ２通路％－亡１．５ＲＯＳ诱导ｐ３８ＭＡＰＫ／ＰＫＤ１／Ｃ民ＥＢ／Ｂ

5、ｃｌ２介导的细胞调６２２．ＰＫＤ１／ＡＫＴ通路对亚晒酸钢诱导结直肠癌细胞调亡的调控６３２．１亚砸酸钢促使Ｂａｄ的去憐酸化并向线粒体转移６３２．２Ｂａｄ参与亚砸酸钢诱导细胞调亡的调控６５－－２．３亚砸酸钢促使Ｂａｄ从１４３３蛋白释放并向线粒体转位６７２．４亚砸酸钢抑制ＡＫＴ造成Ｂａｄ的去磯酸化及转位７０２．５ＰＫＤ１通过ＡＫＴ调控Ｂａｄ的稱酸化７２３．结直肠癌移植瘤裸鼠模型的建立及对细胞学结果的验证７５３．１ＨＣＴ１１６和ＳＷ４８０裸鼠模型的建立７５ＡＰＫ／ＰＫＤ－３ｌ

6、／ＣＲＥＢ／Ｂｄ／Ａ／ａｄ．２ｐ３８Ｍ２和ＰＫＤｌＫＴＢ通路参与移植瘤细胞调ｔ７７讨论８０１．亚砸酸纳通过多种途径调控细胞调亡８０２．ＣＲＥＢ转录活性抑制与细胞调亡８１ＩＩ北京协和医学院博±研巧生论文３．Ｐ３８ＭＡＰＫ／ＰＫＤ１与细胞调亡８２４．亚砸酸钢对结直肠癌的体内治疗效果８３５．研巧展望８４全文小结８５参考文献化文献综述９９缩略词表１１５个人简历１１８研巧生在读期间参加学术会议、发表论文情况１１９致谢１２１ｉ独

7、任ｊ巧声明１２２学位论文版权使用授权书１２２ＩＩＩ＼化京协和医学院博±研究生化文中文摘要一，在多种生理活动中扮演重要角色砸作为种人体必需的微量元素，临床研巧表明砸还可用来治疗肿瘤。大量的文献证实超营养剂量的洒能诱导细胞周期阻滞一及调亡，对些恶性肿瘤具有显著的治疗效果，因此砸治疗肿瘤的分子机制也成为研究热点一。结直肠癌是种常见的下消化道恶性肿瘤，治愈率较化，而且发病率在我国呈现逐年增高的趋势，因此研究亚晒酸钢治疗结直肠癌的分子机制具有非常重要的意义。本课题组的前期研巧成果表明；

8、超营养剂量的亚砸酸钢能够诱导白血病、结直肠癌等恶性肿瘤细胞的调亡，但是亚砸酸钢诱导肿瘤细胞调亡的分子机制还有待阐明一。本研究旨在探索亚砸酸钢处理的结直肠癌细胞中与调亡相关的信号通路，进－步揭示亚晒酸钢诱导细胞调亡的分子机制，为其临床应