加味茵陈四逆汤对胆道闭锁肝纤维化的临床疗效及tgf-β1smads通路研究

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1、分类号Ｒ２７２学校代号１０５７２ＵＤＣ６１０密级公开学号２０１２２１０１０１６＿广仲［中ＩＩ為大摩ＧｕａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ博士学位论文加味茵陈四逆汤对胆道闭锁肝纤维化的－０临床疗效及ＴＧＦ１／Ｓｍａｄｓ通路研究学位申请人邱建利指导教师姓名许华专业名称中医儿科学申请学位类型专业学位论文提交日期２０１５年４月‘？？‘．．■■－！广州中医药大学学位论文原创性声明：所呈交的学位论文本人郑重声明，是个人在导师的指导下，独立进

2、行研究工作所取得的成果。除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名日期：２＾／Ｊ年ＪＴ月日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解广州中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向。国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅本人授权广州中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇

3、编本学位论文。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名论文导师溶名叫２＾日期：年（月日７摘要本“研究是国家自然科学基金项目加味茵陈四逆汤对胆道闭锁小鼠肝纤维化模型”－ＴＧＦＰｌ／ｓｍａｄｓ通道及ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ的影响研究（课题编号：８１３７３６８６）的部分研究内容。一胆道闭锁是临床上新生儿胆汁游积性黄疸的常见病因之，本病最终会导致肝纤－维化及肝硬化的发生。而目前相关文献报道ＴＧＦｅ１／Ｓｍａｄｓ信号传导途径的激活与否与肝纤维化的发生、发展及最终结局相关，是慢性肝脏炎症反应导致肝纤维化过程中起到关键的调节作用的通路。在

4、肝脏炎症反应形成肝纤维化的微环境中，血小板和肝库普夫细胞等多种细胞均可以分泌细胞因子ＴＧＦ－Ｐ泌ＴＧＦ－ｅ的细胞中，而在分，活化的肝星状细胞表达ＴＧＦ－Ｐ较其余细胞明显升高，而肝星状细胞是形成细胞外基质的ＴＧＦ－主要细胞，因此认为Ｐ在肝星状细胞生成细胞外基质的过程中作为正性的调节因子Ｆ－ＴＧＦ－３。而细胞因子ＴＧＰ１是Ｐ家族中种不同的亚型中明确的早期致纤维化细胞－Ｐ因子，其活化机制是ＴＧＦ１与肝星状细胞ＴｅＲ结合，激活细胞胞质内的Ｓｍａｄｓ蛋白－Ｓｍａｄｓ。因此，ＴＧＦＷ／在肝脏炎症后形成肝纤维化过程中起着重要作用，该通道一也是目前研究肝

5、纤维化的个热点，而中药可以有效的延缓肝纤维化的发生、发展，甚至可以有效逆转早期肝纤维化，因此，探讨中药延缓肝纤维的疗效机制有着重要的意义。ａｓａａｓａ对于胆道闭锁的治疗，目前认为Ｋｉ术是有效的治疗手段，然而Ｋｉ术并不能阻止肝纤维化的发生。对于术后肝纤维化防治，西医主要给予糖皮质激素及利胆的熊去氧胆酸治疗，临床上还缺少患者长期获益的证据，中医药对本病的防治研究起步ａｓａ较晚。本课题组在前期研究的基础上，对小儿胆道闭锁Ｋｉ术后证候规律进行了研究，运，结果显示患儿具有阳虚、湿困、血癖的特点，针对此病机特点用温阳化湿活血法，以加味茵陈四逆汤为基础方对小

6、儿胆道闭锁Ｋａｓａｉ术后进行治疗，在改善临床症状一、延缓肝纤维化的发生、提高生存质量上取得定疗效，但其作用机理尚不明确，而目前中药对防治胆道闭锁肝纤维化机制的研究尚未见报道。目的：－Ｓｍａｄｓ基于临床研究的基础上，从ＴＧＦ０１／信号通路方面，研究加味茵陈四逆汤ＨＳＣ－Ｔ６所致Ｅ点对纤维化进程的影响，探索其可能的作用机制及治疗Ｉ，为中医药在防治小儿胆道闭锁Ｋａｓａｉ术后肝纤维化中的运用提供依据。方法：一一１．收集中山大学第附属医院和广州中医药大学第附属医院的门诊及住院的胆道闭锁患儿，按照纳入标准及排除标准纳入观察病例，按照临床病例观察表要

7、求填写加味茵陈四逆汤干预后患儿的临床症状改善情况，进行统计分析。２－．ＣＣＫ８检测加味茵陈四逆汤含药血清对ＴＧＦＰ１干预的大鼠肝星状细胞株ＩＨＳＣ－Ｔ６（）活化增值的影响２．１含药血清的制备６０只ＳＤ大鼠按随机数字表法分为３组：空白组，中药高“剂量组，阳性药物组，药物给药剂量参照文献药理试验中动物间和动物与人体间的”１等效剂量换算，其中中药给予正常剂量的倍制备高剂量含药血清，使用时采用空白血清稀释；空白组给予与中药相同体积的蒸馆水灌胃，阳性药物组给予正常剂量；连续３