tlr4在移植静脉内膜增生机制中作用的研究

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1、前言冠状动脉粥样硬化性心脏病是导致人类死亡的主要原因。冠状动脉旁路移植术（Coronaryarterybypassgraft,CABG）是治疗严重冠心病最有效的方法之一。然而，CABG术后一年静脉桥再狭窄的发生率大约为10-15%，术后十年再狭窄[1,2,3,13-17]发生率高达50%。大隐静脉因为其易获取、高利用度成为CABG术中最常用的移植血管。但是因早期血栓、闭塞或静脉移植后疾病的发生，大隐静脉桥移植后的通畅率以相当大的比例下降。在CABG术后，静脉血管移植物要经历三个不同病理过程：[1,3-6]血栓形成，内膜增生，粥样硬化，以至

2、最终出现再狭窄。研究显示，静脉血管移植物的再狭窄是由于血管平滑肌细胞（Vascularsmoothmusclecell,VSMC）的增殖和迁移以及细胞外基质（Extracellularmatrixc,ECM）沉积导致的血管内膜增生的结果。迄今为止对于CABG术后静脉血管移植物再狭窄仍无有效的治疗办法。CABG术后堵塞的主要原因是VSMC的增殖和迁移，平滑肌细胞来源于移植血管中层，使内膜增厚，管腔狭窄。细胞内信号通路系统可以促进平滑肌细胞[1,7]由中层向内膜层的进一步增殖和迁移，研究表明细胞因子介导的炎症反应发[8,9]挥了关键作用。VS

3、MC的增殖、迁移及ECM沉积的结果导致了内膜增生和增[1,2,7-12][3,13-19]厚。VSMC增殖和迁移是由损伤反应后一系列因素刺激和调节的。在反应损伤中，生长因子，基质蛋白和血小板产生的金属蛋白酶，白细胞，VSMC，[14,15,20]内皮细胞，成纤维细胞和血浆都参与了VSMC的增殖和迁移。其中生长因子包括血小板衍生生长因子(Platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)，胰岛素样生长因子1(Insulin-likegrowthfactor-1,ILGF-1)，肿瘤生长因子（Tumorgrowthfacto

4、r,TGF），表皮生长因子（Epidermalgrowthfactor,EGF），结缔组织生长因子（Connectivetissuegrowthfactor,CTGF），血管内皮生长因子（Vascularendothelial[21-25]growthfactor,VEGF）。PDGF可能通过刺激VSMC迁移在内膜增生过程中起着至关重要的作用。因此针对细胞因子的干预来降低血管内膜炎症反应和抑制VSMC增殖和迁移是防治CABG术后移植静脉血管再堵塞的关键所在。IToll样受体（Tollreceptor,TLR）是进化中比较保守的一个受体家族

5、,其在激活天然免疫系统以应对微生物入侵、应激和组织损伤过程中起到关键作用。TLR能识别微生物的特定结构（病原体相关分子模式，Pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs），以及损伤介导的宿主衍生内源性结构（损害相关分子模式，[26-29]Damageassociatedmolecularpattems,DAMPs）。通过直接作用和信号传导识别PAMPs和DAMPs后，TLR通过激活补体和凝血链、吞噬作用、炎性细胞因子和趋化因子生成、诱导细胞凋亡等来激活细胞内各种的信号通路，开始天然免疫。最近研究发现

6、TLR参与了动脉粥样硬化过程和血管损伤过程中的内膜增生[22-25,30]。然而TLR在CABG术后移植血管内膜增生中所起的作用和功能尚未可知。已证明TLR1，2和4在人动脉粥样硬化斑块中表达显著增强，TLR4在动脉几何重塑中起着重要作用。研究TLR4在移植静脉及VSMC病理生理功能之间的关系，可能为揭示静脉移植血管内膜增生的作用机制提供重要的实验基础及理论依据，为血管内膜增生的诊治及预后评估提供新的靶点。TLR4通过抑制STAT3激活、细胞因子信号传导和炎症因子表达而参与调节多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生和发展。我们的前期工作表明

7、，TLR4在大鼠颈动脉旁路移植模型的静脉移植物中表达上调，并且其表达与内膜增生相关，然而TLR4在静脉移植物再狭窄过程中的作用及机制不清楚。近期的研究同样采用一些动物模型证明在移植期间对静脉使用小干扰RNA（Smallinterfering[10-13]RNA,siRNA）处理会减轻内膜增生。但是，TLRsiRNA在预防CABG静脉移植物内膜增生中的效果尚缺乏报道。研究表明siRNA溶液灌注静脉是siRNA[14]进入组织的有效方法。Peroxiredoxin-1（Prx1）是Peroxiredoxins家族中的一员，是新近发现的一类抗氧

8、化物酶，是TLR的内源性配体。以往对Prx-1的研究主要是其在抗氧化方面的作用，表现为Prx1对活性氧簇（Reactiveoxygenspecies，ROS）的清除，保护细[4,30][5][