sirt1-p53通路在虎杖苷减轻失血性休克肾脏线粒体损伤和细胞凋亡中的作用

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1、ｉ分类号密级ＵＤＣ编号讀似您博去学位论文ＩＳＩ民Ｔ－１Ｐ５３通路在虎杖巧减轻失血性休克皆脏线粒体损伤和ｊ细胞调亡中的作用＾■１ＳＩＲＴ－ｌｐ５３ａ比ｗａｉ打化ｅａｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｏｌｄａｔｉｎａａｉｎｓｔｐｙｐｙｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｋｉｄｎｅｙｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｉｃｓｈｏｃｋｇ曾振华导师姓名赵克森教授、陈仲清教授专业名称病理学与病理生理学培养类型学术型论文提交日期

2、２０１５年５月１５日南方医科大学２０１２级博壬学位论文ＳＩＲＴ－５３１Ｐ通路在虎杖昔减轻失血性休克督脏线粒体损伤和细胞洞ｔ中的作用ＳＩＲＴｌ－５３ａｔｈｗａｈｅａｏｉｐｉｎｔｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｌｄａｔｎａａｉｎｓｔｐｙｐｙｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｋｉｄｎｅｙｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｉｃｓｈｏｃｋｇ课题来源：国家自然科学基金（３０９７口０２）－００２－０８国家科技重大专项（２０１１ＺＸ０９１０１）学位申请人曾振华导师姓■若赵克森教

3、授陈仲清教授专业違称病理学与病理生理学培养类型学术型培养层次博壬所在学院基础医学院答辩委员会主席姜勇答辩委员会委员王华东杨惠冷赵明黄巧冰２０１５年５月１５日广州博去学位论文ＳＩ民Ｔｌ－ｐ５３通路在虎杖昔减轻失血性休克督脏线粒体损伤和细胞淵亡中的作用博壬研巧生：曾振华指导教师：赵克森教授、陈仲清教授摘要ｃｕ一一急性肾损伤（ａｔｅｋｉｄｎ巧耐ｕｒｙ，ＡＫＩ）是住院病人常见的并发症之。旦发生ＡＫＬ患者死亡率和病死率均明显增加，缺血是引起急性肾功能损伤常见原因。有报道称ＡＫＩ之后，尽管

4、部分患者当时成功存活下来但是肾脏功能出现了不可逆的损伤甚至慢性肾功能不全，后续生存率降低。据统计，急性肾脏－６０％衰竭后患者病死率高达４０。ＡＫＩ的特征是肾小球滤过率急剧下降。人们逐一渐清楚地认识到，慢性肾脏疾病基础之上的ＡＫＩ是推动终末期肾病进程的个重要因素。Ｗ往的研究表明，细胞调亡、氧化剂和铁离子介导的细胞损伤，内皮细胞的变化、再生和修复，炎症反应等在ＡＫＩ的发病机制中扮演中关键的作用。然而，越来越多的研巧结果表明，线粒体功能障碍是ＡＫＩ的主要原因。一失血性休克作为一种病理状态的显著的特点之是全身和局部组织灌注减少，液体复苏是重

5、症失血性休克患者的重要治疗措施。多器官功能衰竭作为失■血性休克复苏后的常见不良预后一。，肾脏是主要的受累的器官之然而，重症失血性休克再灌注（ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ／ｒｅｐｅｒｆＵｓｉｏｎ，ＨＳ／Ｒ）后肾脏细胞是否也存在线粒体功能障碍尚不清楚。己经查明，ＡＫＩ线粒体功能障碍发生机制主要和缺血缺氧、氧化应激、微循环障碍、线粒体动力学破坏和线粒体介导的细胞调亡有关。ｐ５３作为肿瘤抑制因子它具有强大的调节细胞调亡的作用。正常情况下，ｐ５３蛋白通过ＭＤＭ２介导的泛素化和降解途径维持在较低水平。然而，当细胞暴露于包括基因毒性应Ｉ

6、摘要。激在内的应激环境时，ｐ５３蛋白可迅速蓄积并作用于下游铅点发挥生物学效应主要表现为５３通过转录依赖性和转录非依赖性方式调控调亡途径。ｐ５３转录依ｐ赖性的细胞调亡和调亡相关祀基因包括Ｂａｘ、ＮＯＸＡ和ＰＵＭＡ的表达有关。ｐ５３ｃ－转录非依赖性的细胞调亡通过ｐ５３在线粒体和抗调亡Ｂｌ２等之间的直接相互作用后促进Ｂａｘ释放巧线粒体外膜通透性増加，细胞色素Ｃ从线粒体膜间隙释放后动润亡。ｐ５３的数量、稳定性和活性部分受到翻译后的多种修饰调节，包括磯酸化。、泛素化和艺醜化等己有大量文献报道，限制热量摄入可Ｗ延缓衰老、延年益寿，但由于应

7、用中存在很多不足＞。而促进染色质沉默和，临床危重病人难＾１在短时间治疗起效１一转录抑制的ｓｉｒｔｕｉｎ家族是种模拟热量限制的替代选择，它在肾脏疾病的发病中起着重要的作用。该家族中已知沉默信息调节因子２相关酶ＫＳｉｒｔｕｉｎ１，ＳＩＲＴ１）＋一是种烟醜胺腺嚷吟二核昔酸（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ＮＡＤ）依赖一ｒ２的蛋白去艺酷化酶，它是哺乳动物Ｓｉ的７种同源染色体之，总序列最长，被研巧得最为广泛。ＳＩＲＴ１最初被发现能够调节长寿、调亡和ＤＮＡ修复。ＳＩＲＴ１不仅去己醜组蛋白Ｈ１、Ｈ３和Ｈ４，而且

8、也对其他许