nod2信号通路在失血性休克复苏后急性肺损伤中的作用机制的研究

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1、'，军医天署博士学位论文NOD2信号通路在失血性休克／复苏后急性肺损伤中作用机制的研究TheRoleofNOD2SignalingPathwayinAcuteLungInjuryafterHemorrhagicShock／Resuscitation20102136答辩日期：至Q!兰生Q量县至墨耳资助项目：至丛土三五重点亟目(垦盟S羔2艘22≥二。一三年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。

2、与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名；，丝蝴日翘刃届每歹月刁日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的

3、学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：刍是身二植导师签置夕乏多日期盈f3年方昆]日日坳侈年岁嬲日中文摘要⋯～⋯目录英文摘要⋯⋯⋯一⋯⋯一缩略词表⋯一⋯一⋯．．▲上．．．L日lJ吾⋯～．(9)．(13)．(15)第一部分失血性休克／复苏对肺泡巨噬细胞NOD2表达的影响⋯⋯一(21)第二部分NOD2对“二次打击"后肺早期炎症介质释放的影响⋯一一(36)第三部分NOD2在“二次打击”中对肺泡巨噬细胞自噬体形成的影响(48)第四部分NOD2．自噬对“二次打击”后急性肺损伤的影响⋯⋯⋯．(63)第五部分N

4、OD2．自噬调控“二次打击”后急性肺损伤的机制⋯⋯一．(82)综述一～一⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯综述二～⋯⋯⋯．参考文献⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯(96)⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯．(106)(120)在读期间发表论文和参加科研工作情况说明⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯一(154)致谢．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．(155)摘要研究背景失血性休克是临床上常见的急重症，复苏后常发生全身炎症反应综合征，甚至发展为多器官功能衰竭，其中急性肺损伤(acutelungmjury，ALl)是最常见的复苏后并发症，是患者死亡的主要原因之一

5、。对失血性休克／复苏(hemorrhagicshock／resuscitation，HS／R)后AU的机制研究，目前公认的是“二次打击"学说，该学说把HS／R视为一种全身性缺血再灌注损伤，为第一次打击，使机体的免疫系统敏感性增强，当遇到第“二次打击’’时，如轻微的细菌感染或炎性刺激，也可能导致机体爆发严重的全身炎症反应，甚至发展为多器官功能障碍。因为肺是一个开放器官，极易受到细菌或病原体的侵袭，在“二次打击’’中往往成为最易受损伤的器官，所以ALI是HS／R后最常见的并发症。因此探索HS／R后ALI的发生

6、机制，对防治ALI，降低HS／R患者的病死率具有重要意义。目前的研究集中在中性粒细胞与肺泡巨噬细胞之间，肺泡巨噬细胞与肺血管内皮细胞之间的相互作用，以及受体分子的相互作用，如TLR4和TLR2的相互作用。这些细胞或受体分子的相互作用，都是促进肺炎症反应的单向调控作用。有没有一种机制是可以具有促进炎症或抑制炎症的双向调控作用?又是什么分子信号通路介导这种双向调控作用?肺泡巨噬细胞(alveolarmacrophages，AM)在介导肺炎症反应和ALI中具有重要作用，细胞表面的模式识别受体分子(Pattern

7、recognitionreceptormolecules，PRRs)，可以感受来自病原体的病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs)以及由受损或死亡细胞释放的损伤相关分子模式(damageassociatedmolecularpatterns，DAMPs)的刺激，启动感染性和非感染性炎症反应过程。前期研究发现HS／R后，高迁移率族蛋白I(HMGBl)释放增加，通过作用于AM的TLR4可以上调TLR2的表达，在HS／R诱导ALI发病机制中起到重要的

8、作用。NOD2为一类存在于细胞内的PRR分子，只在巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞表达，其特异性配体为MDP，MDP是一种细菌细胞壁成分，为革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都表达的细菌成分，因此NOD2识别细菌谱很广，NOD2与NF．1cB炎症信号通路联系密切，介导炎症反应。有研究发现NOD2与自噬的2关系非常密切，NOD2缺陷的树突状细胞不能合成自噬，并且细胞对细菌的易感性增强。NOD2与炎症、自噬和细胞凋亡等关系密切，而自噬和细胞