pparαγ信号通路在高脂性脂肪性肝炎发病机制中的作用研究

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1、乂Ｉ君州＃ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＩ＾Ｈ＾ＨＨＩＩ论文题目ＰＰＡＲａ／Ｙ信号ｉｉ路在高脂性職性肝炎发病机制邮侧脈｜研光生姓名张．岩．．——Ｉｌ’ｌ．ｌ－￣－―—．￣￣—＾＾＾Ｈ：；：：：；：：＾；：指导教师姓名＾１！梅林－－—…￣———￣￣—＇专业名称药理学研究方向调脂与抗炎药欄理学ｍ论文提如期２０１５年９月Ｕ2本课题获得国家自然科学基金（No:81173067）资助。PPARα/γ信号通路在高脂性脂肪性肝炎发病机制中的作用研究中文摘要PPARα/γ信号通路在高脂性脂肪性肝炎发病机制

2、中的作用研究中文摘要目的：研究核受体PPARα/γ信号通路在高脂性脂肪性肝炎发病中的作用及其可能的病理机制，为合理使用作用于PPARα/γ靶标的药物治疗高脂性脂肪性肝炎提供依据。方法：体内试验采用雄性SD大鼠，随机分为溶媒对照组、高脂性脂肪性肝炎模型组、PPARα激动剂非诺贝特20mg/kg组、PPARγ激动剂罗格列酮4mg/kg组、非诺贝特+罗格列酮组、PPARα拮抗剂（MK886）1mg/kg组、PPARγ拮抗剂（GW9662）1mg/kg组和PPARα/γ拮抗剂组。在用高脂高糖乳剂复制高脂性脂肪性肝炎模型时，同时给予相应的药物处理6周，然后取血液和肝脏，测定血和肝中总胆固醇（

3、TC）、甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）含量、炎症细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8和MCP-1水平，以及血中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平，并计算肝重指数；在光镜下观察肝脏的形态学改变；采用RT-PCR和Westernblot方法检测肝组织中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/γ、固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c、脂肪酸合酶（FAS）、二脂酰甘油酰基转移酶（DGAT）、脂蛋白脂酶（LPL）mRNA和蛋白表达以及NF-κB及它的抑制蛋白IκB-α的蛋白表达情况。体外实验选用大鼠B

4、RL肝细胞，采用油酸联合脂多糖（LPS）复制高脂性脂肪性肝炎细胞模型，以PPARα/γ激动剂和/或拮抗剂预处理2h后，测定细胞中PPARα/γ及其靶基因SREBP-1c、FAS、DGAT、肉毒碱棕榈酰基转移酶（CPT1A）、LPL和参与炎症的NF-κB及它的抑制蛋白IκB-α表达，用免疫细胞化学法观察NF-κB的胞核转位情况，用ELASA法测定上清液中的炎症细胞因子（IL-6和TNF-α）水平，用比色法测定培养细胞上清液中的ALT、AST和MDA含量。结果：高脂性脂肪性肝炎大鼠给予PPARα激动剂非诺贝特和/或PPARγ激动剂罗格列酮、PPARα拮抗剂MK886和/或PPARγ拮抗

5、剂GW9662拮抗剂后，可分别使I中文摘要PPARα/γ信号通路在高脂性脂肪性肝炎发病机制中的作用研究血清和肝组织的TC和TG水平明显降低和升高（P<0.05或P<0.01），且PPARα/γ激动剂联用的调脂作用更为明显。非诺贝特能分别增加和减少血清和肝脏FFA的水平（P<0.01），而罗格列酮能降低血清和肝脏FFA的水平（P<0.01），PPARα/γ激动剂联用可以降低肝组织中的FFA水平（P<0.01），但对血清中的FFA水平未见有明显影响。PPARα拮抗剂应用后显著降低血清FFA的水平（P<0.01），PPARγ拮抗剂、PPARα/γ拮抗剂联用均可使血清中的FFA水平显著增加

6、（P<0.01），但PPARα/γ拮抗剂单用或联用对肝组织中的FFA水平影响不明显。结果提示，非诺贝特和罗格列酮对血清FFA的影响是明显不同的，但是它们都可降低肝组织中的FFA水平，因此，采用PPARα/γ激动剂联用可避免FFA升高产生的不利作用。PPARα/γ激动剂或拮抗剂单用和联用可以显著增加肝组织GSH、SOD和血清GSH的含量（P<0.05或P<0.01），PPARα/γ激动剂单用和联用后血清SOD的含量也显著增加（P<0.01）；而血清和肝组织MDA的含量明显降低（P<0.05或P<0.01）。给予PPARα/γ拮抗剂后，血清MDA的含量则显著增加（P<0.01），但对肝

7、组织MDA的含量则未见明显影响。结果提示，PPARα/γ激动剂联用可显著的降低血清及肝组织中的MDA含量，升高肝组织中GSH的含量，发挥抗氧化的作用。PPARα/γ激动剂可以明显降低血清和肝组织TNF-α，IL-6，IL-8和MCP-1的水平（P<0.05或P<0.01），相反地，给予PPARα/γ拮抗剂后均不同程度的升高，特别是在MK886和GW9662联用组升高的更加明显（P<0.05或P<0.01）。同时，罗格列酮可以显著降低大鼠血清ALT的水平（P<0.01）