weakp38mapk信号通路在狼疮肾炎发病机制中的作用研究

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1、1U11111111IItLllIIIIIIIY1918391原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：日期：丛年三月卑日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学

2、位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：遨新签名孵隰旦年』月粤日博：t学位论文中文摘要摘要研究背景：系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是一种常见的自身免疫性疾病，狼疮肾炎(Lupusnephritis，LN)是系统性红斑狼疮最常见也是最严重的临床病症之一，其中50％SLE患者有临床肾

3、炎表现，而肾脏病理活检有肾脏病变者几乎达100％。免疫功能紊乱是导致狼疮肾炎发病的核心机制，淋巴细胞活化异常，尤其是T淋巴细胞活化异常是免疫功能紊乱的枢纽。免疫系统的紊乱最终导致B淋巴细胞的多克隆活化，产生多种自身抗体，从而导致多种组织器官功能损害。已有研究证明，某些细胞因子，如MCP．1与m．10，可刺激淋巴细胞的活化，诱导自身抗体的产生及免疫紊乱，促使炎症细胞肾组织浸润等，参与SLE患者肾损害的发生，SLE患者血清MCP．1与IL．10表达异常提示SLE病情活跃。研究证实，多种信号通路参与二者的调控，如NF．kB

4、信号通路。P38MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)是NF．kB信号通路的上游炎性调控因子。国内外研究已经证实，狼疮肾炎小鼠肾组织p38MAPK表达明显增加，p38MAPK是狼疮肾炎发病的重要信号通路之一。在多种动物模型及细胞的研究中均发现，如人类单核巨噬细胞、树突状细胞以及外周血单一核细胞，糖尿病大鼠及支气管哮喘动物模型等，P38MAPK参与调控IL．10及MCP．1的表达。最近在研究肌炎的发病机制时发现，p38MAPK信号通路可被肿瘤坏死因子样凋亡的微弱诱导齐WJ(TumorN

5、ecrosisFactor-LikeWeakInducerofApoptosis，TWEAK)激活。硎旺AK是1997年发现的TNF配体超家族的新成员。TWEAK表达于人体多种组织和细胞，正常情况下弱表达于肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞，其中免疫细胞如单核．巨噬细胞，树状突细胞，NK细胞和活化的T细胞可产生其可溶性的细胞因子形式，特别是在急慢性炎症和损伤的情况下，TWEAK表博士学位论文中文摘要达明显增加。在既往的研究中，TWEAK与它的同源受体Fnl4在免疫系统介导组织损伤和疾病发生的生理病理过程中发挥着重要的作用

6、，可参与血管形成，细胞增殖、凋亡及细胞因子的产生等，并介导免疫所致多种器官损伤，如狼疮性肾炎，实验性自身免疫性脑脊髓炎、免疫性关节炎、多发性硬化症和肌炎等己被学者研究证实。国外有报道，SLE患者外周血T淋巴细胞和单核细胞TWEAK的表达均较正常健康人增高，且尿液TWEAK浓度与狼疮肾炎疾病的严重程度密切相关，在IFN．r刺激下，外周血单核细胞TWEAK表达亦明显增高。而在狼疮肾炎动物模型中，阻断TWEAK表达可明显减少狼疮肾炎小鼠蛋白尿排泄和肾组织炎症介质的产生，免疫球蛋白的沉积和肾组织炎性细胞浸润减少，减轻肾脏病理

7、损害。这些研究均提示TWEAK在SLE发病中起着十分重要的作用。基于上述研究基础及理论支持，本研究拟通过体内、外研究，分子生物学等实验方法，探讨下列几个问题：1．SLE患者外周血PBMCTWEAK表达情况以及TWEAK表达与SLE疾病活动性和肾损害的相关性研究。2．分析体外培养LN患者PBMC的TWEAK的表达及TWEAK．P38MAPK-MCP．1、IL．10信号通路在LN发病中的作用。3．检测MRL／lpr小鼠模型肾脏组织TWEAK的表达状况，采用TWEAK．siRNA基冈沉默技术，探讨nⅣEAKsiRNA对狼疮

8、肾炎小鼠模型肾损害的靶向治疗作用。一．系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞TWEAK表达及其意义方法：研究对象包含SLE患者48例，其中LN患者25例，另选年龄、性别相当的类风湿关节炎(RA)患者20例及健康志愿者15例作对照。SLE和RA的诊断均符合1997年美国风湿病学会的分类标准。LN患Ⅱ博士学位论文中文摘要者经肾活检证实全部有肾脏损害表现