狼疮肾炎发病机制研究进展

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1、万方数据生堡基遑瘟堂盘查2立鲤生!!旦复13鲞笠!!塑￡h也I丛型咝垃!，盟Q!￡g逝!垄Q螋，yQ!：13，丛Q：!!狼疮肾炎发病机制研究进展曹建银刘贞富系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus．SLE)是一种常见的以大量自身抗体产生为特征的免疫性疾病，常导致全身多个器官、系统的损伤，肾脏是SLE最常累及的器官之一。有资料表明，约70％SLE患者伴发狼疮肾炎(LN)．若取肾组织活检，几乎100％的患者有不同程度的肾损害病理改变。肾脏损害的严重程度直接影响SLE患者的预后

2、，是SLE患者的主要死亡原因之一。近年来，有关LN发病机制的研究日渐深入．本文就这方面的研究进展综述如下。1免疫复合物沉积目前已公认LN是一种免疫复合物(Ic)介导性肾炎。肾小球的特殊结构使其液体静压明显高于其他组织，使体内的IC更容易沉积于该部位。肾小球IC沉积被认为是LN发病机制中的重要启动因子。关于肾小球Ic形成并沉积的确切机制尚无定论。最初的观点认为。循环免疫复合物(CIC)在肾脏的沉积在LN的发病过程中占主导地位，即SLE患者体内的病理性自身抗体与自身抗原在外周血液循环中结合形成CIC，C

3、IC随血流循环至肾脏并沉积于肾脏，引发一系列炎症反应而导致LN的发生。但是随着研究的深入，人们发现CIC只是短暂停留于肾小球，并很快被清除。目前多认为该机制可能不是炎症发生的始动因子．而是起到“放大”炎症反应、加重LN的作用。另有观点认为LN患者肾脏内的IC主要是在肾脏局部形成的．狼疮患者体内的自身抗体可以直接与肾小球上固有的层粘连蛋白、Ⅳ型胶原、q一辅肌动蛋白(a—aetinin)等非DNA抗原成分发生交叉反应形成原位IC而致病，即交叉反应原理。Tveita等It研究发现。狼疮鼠肾小球基底膜上Ⅳ型

4、胶原的结构和成分均发生了改变，这种改变不仅导致了基底膜功能的异常，而且导致基底膜I二新的抗原暴露，使自身抗体更加容易与之结合，从而直接促进了疾病的进展。但是目前大多数学者认为，以上原位Ic形成过程实质上是由核小体介导的。游离核小体一方面作为重要的免疫原诱导大量自身抗体产生而致病。另一方面还作为自身抗体的主要靶抗原介导IC在肾脏沉积。该观点认为．SLE患者体内细胞异常凋亡，产生的大量核小体经血循环至肾脏而形成种植抗原，再与循环中的自身抗体相结合成原位Ic而致病，即种植抗原理论。曾有研究发现核小体一抗核

5、小体复合物可在小DOI：10．3760／cma．j．issn．1007—7480．2009．11．018作者单位：430022武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科通信作者：刘贞富，Email：liu_zhenfu@163．com鼠体内与肾小球基底膜结合，去除核小体之后自身抗体就失去了与基底膜结合的功能，再次加入核小体则又可以形成lC沉积于肾脏。Mjelle等12l发现核小体与肾小球Ⅳ型胶原和层粘连蛋白具有高亲和力．并能结合肾炎相关抗体。Kalaaji等㈣的研究也证实了预先种植于肾小球内的核

6、小体是抗dsDNA抗体、抗组蛋白抗体和抗核小体抗体的靶抗原。由此认为自身抗体与肾小球“直接”结合很可能是一种假象，而实际上该结合过程是由核小体介导的。近年来。核小体在自身抗体与肾小球结合过程中所起到的桥梁作用已为大多数学者所认可．并被认为是IC沉积于肾脏的主要机制。但也不能由此就完全否定前两种理论作为LN的独立发病机制的可能，有可能以上三种机制都参与了LN的发生发展，只是分别于不同的病理类型或疾病发展的不同时期发挥着相应的作用。参与形成。肾脏Ic的致病性自身抗体主要是核小体家族抗体。其中抗dsDNA

7、抗体是发现最早的直接参与SLE患者肾损害的自身抗体．被认为是形成肾脏IC的主要自身抗体。Bardin等141的实验也证实LN患者体内抗dsDNA抗体水平明显升高．而无肾损害的SLE患者却无此现象。抗dsDNA抗体不仅能够诱导肾小球Jc沉积并导致肾炎的发生。还可通过与a一辅肌动蛋白等足细胞蛋白结合而损伤肾脏足细胞(podoeyte)，而足细胞是阻止蛋白尿形成及维持正常肾功能的关键。另外，抗dsDNA抗体还能穿人细胞核和细胞质，从而诱导细胞凋亡。影响基因的表达和翻译而导致LN发生。抗核小体抗体与抗组蛋白

8、抗体也是形成肾脏IC的重要自身抗体。Souza等阁发现活动性SLE组抗核小体抗体阳性率显著高于非活动性SLE组．且LN患者抗核小体抗体阳性率明显高于抗dsDNA抗体，故认为作为评价疾病活动的指标。抗核小体抗体较抗dsDNA抗体更加灵敏。另外，抗核小体抗体还可能参与了I型胶原的形成。从而加速肾小球的纤维化过程。sun等IsI报道。抗组蛋白抗体在SLE及LN中特异性大于93％，在抗核小体抗体和抗dsDNA抗体阴性组亦有30％阳性率，且其表达水平与狼疮活动指数呈正相关。2补