狼疮肾炎的发病机制和治疗进展ppt课件

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1、狼疮肾炎的发病机制和治疗进展1引言SLE可累及全身各组织和器官，其中以肾脏受累最为常见。SLE患者发生蛋白尿和（或）管型尿可诊断为狼疮肾炎。肾炎的严重程度直接与SLE预后有关，肾衰竭是SLE的主要死亡原因之一。近年来，狼疮肾炎的发病机制和治疗取得了较大的进展，现介绍如下。2狼疮肾炎的发病机制和治疗进展2发病机制SLE病因及发病机制尚不甚明了。大多数病人的发病可能是具有一定遗传因素（可能存在一种或多种与疾病相关的易感基因）的人由于在某些环境因素（如病毒感染、紫外线照射、药物等）和（或）性激素（主要为雌激素）作用下，发生了异常的免疫

2、应答，持续产生致病性自身抗体和免疫复合物，最终导致本病的发生。虽然狼疮肾炎的发病机智错综复杂，但目前已公认狼疮肾炎是一种免疫复合物介导肾炎。有学者认为，狼疮肾炎的发展至少包括四个环节：①B细胞产生具有致病性的抗DNA抗体等自身抗体；②辅助性T细胞参与激活B细胞；③抗DNA抗体和免疫复合物质导肾脏损伤；④体内核小体增多或异常核小体的出现。3狼疮肾炎的发病机制和治疗进展2发病机制抗DNA抗体（特别是抗双链DNA抗体）是SLE的标志性抗体。大量的实验核临床研究证实血清抗双链DNA抗体核SLE的发生和发展密切相关。并不是所有的抗DNA抗

3、体均有致病性，其是否具有致病潜能与多种因素有关，包括电荷、是否同型、亲和性、交叉反应性、独特性等。抗DNA抗体诱导肾损害可能通过两种机制：①抗DNA抗体首先和循环中的DNA、核小体、组蛋白等形成中等分子量的免疫复合物，经过血循环沉积于肾小球，这些免疫复合物根据其分子量的大小分别沉积于肾小球系膜区、上皮下、内皮下及基底膜；②循环中DNA或组蛋白对肾小球基底膜有较高的亲和力，它们可再吸引抗DNA抗体于原位形成免疫复合物。4狼疮肾炎的发病机制和治疗进展2发病机制此外，近年研究发现，某些针对肾脏本身的自身抗体也能在肾脏原位形成免疫复合物

4、，这些自身抗体包括抗肾小管上皮细胞抗体、抗肾小球基底膜抗体（其抗原为层黏蛋白和IV型胶原）等。抗DNA抗体还与肾小球基地膜硫酸肝素糖蛋白有交叉反应性。沉积于肾小球的免疫复合物通过激活补体，致使炎症介质释放，出现单核巨噬细胞浸润，损伤肾组织，同时肾脏固有细胞的细胞因子分泌增加，进一步介导炎症损伤，最终形成不同的组织病理改变。最终的动物模型研究发现，引起狼疮肾炎的IgG型免疫复合物（具有致病性的免疫复合物绝大多数属于此类型）沉积于局部组织后，能否引发免疫炎症反应发生，关键在于能否激活IgGFc受体及其细胞内信号事件的发生。5狼疮肾炎

5、的发病机制和治疗进展2发病机制抗DNA抗体等自身抗体的产生固然与多种因素有关，但目前认为其中起关键作用的是存在内源性B细胞的过度活化。近年来在狼疮小鼠和SLE患者的体内外的研究均证实了这一点。T细胞在B细胞的活化中扮演着重要角色。过去认为，抑制性细胞功能或数量上的缺陷是导致B细胞过度活化的原因，而目前则认为，辅助性T细胞的“病态”活化方是促使B细胞多克隆激活的主要原因。辅助性T细胞发生病理性激活的原因尚未弄清，可能与下列因素有关：①T细胞存在普遍性耐受缺陷；②T细胞对染色质成分耐受的选择性丧失；③主要组织相容性抗原类型等因素有关

6、。6狼疮肾炎的发病机制和治疗进展2发病机制B细胞内源性多克隆激活，主要见于狼疮发生的早期阶段，其可能通过以下机制：①影响独特型-抗独特型网络；②递呈自身抗原给辅助性T细胞，然后经过重链转换及体细胞突变，致使高亲和性的抗双链DNA抗体等中身抗体的产生。B细胞过度激活的原因不十分清楚，可能与下列因素有关：①由于辅助性T细胞的耐受性发生普遍性或选择性丧失，致使辅助性T细胞转变成具有致病性的T细胞，促进B细胞活化并选择性地分泌抗DNA抗体；②细胞因子的作用，如白介素6、白介素·10能多克隆激活B细胞，现已证实，SLE患者表达白介素巧、白

7、介素-10水平升高；用白介素-10单抗治疗SLE模型小鼠可推迟其狼疮肾炎的发生；③可能与狼疮个体B细胞本身免疫耐受及细胞内信号转导分子存在缺陷有关。7狼疮肾炎的发病机制和治疗进展2发病机制近年越来越多的证据表明，DNA并非是引起狼疮肾炎的唯一抗原，而由组蛋白和DNA组成的核小体很可能是狼疮肾炎发病中最为主要的自身抗原，启动最终的自身免疫反应。体内外实验发现，核小体还可多克隆激活B细胞，与抗组蛋白-DNA抗体形成循环免疫复合物沉积于肾小球。游离的核小体特别是带正电荷的组蛋白还可直接和肾小球基底膜结合，再与循环中抗组蛋白·DNA抗体

8、结合形成原位复合物而致病。目前研究已经证实，狼疮肾炎患者外周循环中核小体水平明显升高，而且还发现了异常核小体。狼疮肾炎患者体内增多的核小体或出现的异常核小体从何而来，至今尚未清楚，有人认为可能与狼疮肾炎患者体内淋巴细胞的凋亡异常有关。尽管有不少文献报道，狼疮肾炎