pai-1sirna对博来霉素致大鼠肺纤维化的影响及其作用机制探讨

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1、授予单位代码10089学号或申请号20112119V{^(EASHebeiMedicalUniversity硕士学位论文科学学位PAI-lSiRNA对博来霉素致大鼠肺纤维化的影响及其作用机制探讨研究生：田园园导师：张彦萍教授专业：内科学二级学院：第二医院2015年3月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署

2、名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。研究生签名：15项匁导师签章:執二级学院领导氧寧月⑩河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：丨切勾同导师签章：年>月一日目录中文摘要……………………………………………………………………1英文摘要……………………………………

3、………………………………4英文缩写……………………………………………………………………8研究论文PAI-1SiRNA对博莱霉素致大鼠肺纤维化的影响及其作用机制探讨前言……………………………………………………………………9材料与方法……………………………………………………………10结果……………………………………………………………………16附图……………………………………………………………………18附表……………………………………………………………………23讨论……………………………………………………………………25结论

4、……………………………………………………………………28参考文献………………………………………………………………29综述TGF-β在肺间质纤维化中的作用及研究进展…………………33致谢…………………………………………………………………………40个人简历……………………………………………………………………41中文摘要PAI-1siRNA对博莱霉素致大鼠肺纤维化的影响及其作用机制探讨摘要肺纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)的本质是慢性的、致命性的纤维紊乱，其后期可合并造成肺泡壁的增厚以

5、及肺泡间隔的消失，最终导致肺功能丧失为特征的疾病，其主要表现在成纤维细胞的增生异常以及细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)中胶原的过度沉积。IPF的主要病理特征包括细胞外基质的过度沉积、间质细胞的增殖以及肺组织结构的重构。在肺纤维化形成过程当中，细胞因子作用活跃，它们之间可以相互作用，也可以通过与多种炎症介质及其与肺脏组织细胞互相影响，产生复杂的反应，导致肺组织的炎症加剧，同时纤维母细胞的活动受到刺激，进而增殖增加，促进细胞外基质的沉积。研究发现，有两种降解细胞外基质的重要酶类即：纤溶酶（pla

6、smin）和基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPS)。纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活抑制物(plasminogenactivator/plasminogenactivatorinhibitor，PAs/PAIs)和基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制物(theinhibitorofmetalloproteinases，TIMPs)的活性与表达异常在ECM的降解中发挥重要的作用。纤溶酶原是纤溶系统中的重要酶,它可以由纤溶酶原激活剂激活,转化为纤溶酶,纤溶酶一方面发挥着纤溶作用,另一方面参与

7、体内许多病理、生理过程,如炎症、肿瘤发生、组织重建等，而这些过程是和蛋白质的水解[1]有关系的。纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）是一种尿激酶型纤维蛋白酶原（urokinasetypeplasminogenactivator，u-PA）的特异而主要抑制剂,亦是血管损伤、血栓形成部位纤溶[2]系统的主要调节剂。动物模型已经证实，PAI-1基因在博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠体内过度表达可以加重肺纤维化。在ECM合成和降解代谢中，基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织

8、抑制因子两大酶系统能否维持平衡有着重要的作用，MMPs可以降解ECM,TIMPs是MMPs的重要抑制物,TIMPs可以促进胶原的沉积,使细胞外基质降解减少。近年来在IPF患者中发现，TIMPS的表达量较MMPS占有明显优势，从而促进肺纤维1中文摘要化的发生及发展。RNA干扰（RNAi）技术的出现被认为是生物学中的创举之作，小分子R