沙利度胺对博来霉素致大鼠肺纤维化的干预作用及机制

沙利度胺对博来霉素致大鼠肺纤维化的干预作用及机制

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1、河北医科大学硕士学位论文沙利度胺对博来霉素致大鼠肺纤维化的干预作用及机制姓名:郝秀玲申请学位级别:硕士专业:内科学指导教师:郭丽萍201203中文摘要沙利度胺对博莱霉素致大鼠肺纤维化的干预作用及机制摘要目的:肺间质纤维化是一种顽固且死亡率极高的肺疾病。其包括一组以进行性、不可逆的由瘢痕形成引起的肺结构破坏为特征的肺部疾病,最终导致器官功能失常,气体交换障碍,而死于呼吸衰竭。特发性肺纤维化(IPF)是肺间质纤维化中最常见,致死率最高的类型,诊断后平均生存三至五年。这反映了缺乏有效的治疗方法来改变疾病的进程。IPF发病机制仍为未知,并且尚无有效的治疗措施。目前规范的包括皮质类固醇和细胞毒素剂的

2、抗炎治疗疗效很小,因此,迫切需要一种新的治疗方法。沙利度胺具有抗炎、免疫调节和抗血管生成的作用。目前已经证实沙利度胺能够减轻大鼠中博来霉素诱导的纤维化,其明确的作用机制尚不清楚。文献报道,在实验性肺损伤动物模型中,肺损伤后纤维化的减弱伴有血管内皮生长因子(VEGF)表达的降低,提示抑制新生血管生成可能是其作用机制,同时动物模型中白介素.6(IL.6)的表达也减少,提示沙利度胺可能存在多种作用方式抑制了肺损伤后纤维化的进程。本实验旨在通过测量血清中转化生长因子.Gl(TGF.B1)、血管内皮生长因子(vEGF)的含量以及肺组织I型胶原蛋白的表达水平,研究沙利度胺、地塞米松对博来霉素致大鼠纤维

3、化的干预作用,探讨沙利度胺可能的作用机制。方法:选取清洁级健康、SD雄性大鼠120只,由河北医科大学实验动物中心提供,体重210士109,适应性饲养一周后,随机分为四组:(1)对照组:30只,各时间点10只,~次性向气管内注入0.1ml/1009生理盐水,于假造模后第1日用生理盐水灌胃(1ml/1009),1次/d,分别于7天、14天、28天各处死1O只;(2)模型组:30只,各时间点10只,一次性向气管内注入博来霉素A5(5mg/kg),于造模后第1日用生理盐水灌胃(1ml/1009),1次/d,分别于7天、14天、28天各处死8只、10只、8只;(3)沙利度胺组:30只,各时间点10只

4、,一次性向气管内注入博来霉素A5(5mg/kg),于造模后第1日以沙利度胺与生理盐水配成终浓度为1%溶液,100mg/kg灌胃,1次/d,分别于7天、14天、28天处死10只大鼠;(4)地塞米松组:30只,中文摘要各时间点10只,一次性向气管内注入博来霉素A5(5mg/kg),在造模成功后第1日腹腔注射地塞米松(0.3mg/lOOg),1次/d,分别于7天、14天、28天各处死10只。各组大鼠均小心剪断其双侧股动脉,放血处死,并收集血液,利用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测离心血清中TGF.Bl、VEGF的浓度。取下大鼠右肺下叶,于4%多聚甲醛溶液中固定,用免疫组织化学法检测I型胶原的

5、表达,测量并记录每个视野阳性染色的平均积分光密度(IOD)值。通过Masson胶原染色和脏染色,间接评价肺纤维化及肺泡炎的严重程度,并采用Szapiel法分为4个等级。采用SPSSl3.0统计学软件处理所得实验数据。结果:1分析肺组织病理结果:模型组:各相同时间点肺泡炎和纤维化严重程度明显高于对照组(P<0.01),说明动物纤维化模型复制成功。沙利度胺组:肺泡炎和纤维化严重程度均较模型组减轻:7d、14d、28d时,肺泡炎程度较模型组明显减轻(P<0.01);各相同时间点纤维化程度较模型组减轻(P<0.05)。地塞米松组:肺泡炎和纤维化严重程度均较模型组减轻:各相同时间点,地塞米松组肺泡炎

6、严重程度较模型组明显降低(P0.05)。2肺组织I型胶原蛋白的表达:(平均分光密度表示):模型组大鼠肺组织I型胶原蛋白含量随造模时间延长逐渐升高,28天达高峰,7天、14天、28天与对照组、沙利度胺组、地塞米松组相比差异有统计学意义(P

7、学意义(P>O.05)。3血清中TGF—Bl、VEGF含量变化:模型组大鼠血清中TGF.B,的含量均明显高于对照组、沙利度胺组和地塞米松组,差异有统计学意义(P

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