阿奇霉素对博来霉素致大鼠肺纤维化的干预作用及机制

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1、河北医科大学硕士学位论文阿奇霉素对博来霉素致大鼠肺纤维化的干预作用及机制姓名：牛晓娟申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：曹书颖201203中文摘要阿奇霉素对博莱霉素致大鼠肺纤维化的干预作用及机制摘要目的：间质性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)是指肺间质损伤而产生的一类疾病，病变涉及肺泡壁和肺泡周围组织。特发性间质性肺炎(Idiopathicinterstitialpneumonia，IIP)在间质性肺疾病中占据重要地位，这是一组原因不明的弥漫性肺疾病。特发性肺纤维化(Idiopathicpulmonaryfibrosis，IP

2、F)是特发性间质性肺炎中的一种，组织病理学表现为寻常型间质性肺炎，一种慢性渐进性发展的疾病。该类疾病的病理特点表现为炎症反应、成纤维细胞增殖以及细胞外基质蛋白沉积。有研究表明，在肺纤维化形成过程中存在着THl型细胞因子和TH2型细胞因子间的失衡，RPTHI／TH2免疫失衡。Y干扰素(INF—Y)属于THl型细胞因子，具有抗纤维化的作用，主要通过抑制成纤维细胞增生，抑制胶原沉积，抑带IJTGF-B的产生与活化，并促进成纤维细胞的降解这几方面来实现的。白介素4(IL一4)是TH2型细胞因子。IL一4可扩大炎症反应，引起肺结构的重塑，刺激肺成纤维细胞增生，并调节成纤维

3、细胞的趋化，增殖，合成胶原，从而胶原和纤维素沉积增多，造成肺泡壁基底膜增厚和弥漫性上皮下纤维化。有研究发现作为炎症介质的白介素17(IL-17)参与了肺纤维化的发病。目前IPF的治疗方法通常包括皮质类固醇激素或联合使用一种细胞毒药物。但是免疫抑制疗法的作用有限，并且副作用不容忽视。目前，新的潜在抗纤维化治疗都在研究当中，缺乏真正有效治疗肺纤维化的方法。国外对阿奇霉素治疗肺纤维化做了比较深入的研究，并显示能够降低肺纤维化程度的同时改善肺功能。本研究通过应用阿奇霉素干预博来霉素诱导的大鼠肺纤维化进程，检测其对肺泡灌洗液IL一4、IL一17、INF-Y水平的影响，并与

4、地塞米松作比较，初步探讨阿奇霉素抗纤维化的机制及效果。方法：选取清洁级健康、雄性SD大鼠(河北医科大学实验动物中心提供)120只，体重220±lOg，适应性饲养一周后，随机分为：(1)对照组(A组)：30只，气管内注入0．1ml／lOOg生理盐水，于假造模后第一天用中文摘要生理盐水Iml／lOOg灌胃，1次／d，分别于7、14、28天各处死10只。(2)模型组(B组)：30只，气管内一次性注入博来霉素A。(5mg／kg)，于造模后第一天用生理盐水lml／lOOg灌胃，1次／d，分别于7、14、28天各处死9只、9只、8只。(3)阿奇霉素组(C组)：30只，气管内

5、一次性注入博来霉素A5(5mg／kg)，于造模后第一天用阿奇霉素溶液(阿奇霉素与生理盐水配成25％溶液)5mg／kg灌胃，1次／d，分别于7、14、28天各处死9只、10只、10只。(4)地塞米松组(D组)30只，气管内一次性注入博来霉素A。(5mg／kg)，于造模后第一天用地塞米松溶液腹腔注射(3mg／kg)，1次／d，分别于7、14、28天各处死10只、10只、9只。各组剪断右侧股动脉放血处死，处死后即刻行肺泡灌洗并收集肺泡灌洗液，用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定肺泡灌洗液中IL-4、IL-17、INF—Y的含量。通过HE染色、Masson胶原染色来评

6、价肺泡炎和肺纤维化的程度，并按照Szapiel法分为4级。右肺上叶制成匀浆测定肺组织中羟脯氨酸浓度。采用SPSSl3．0统计软件处理数据。结果：1肺组织病理分析结果：在相同时间点，B组大鼠肺泡炎程度及纤维化程度均显著高于A组，7天，14天，28天时(尸

7、：B组大鼠肺组织HYP含量随造模时间延长逐渐升高，至28天达高峰，与A组相比各时间点HYP含量的差异均具有统计学意义(尸

8、组、C组、D组肺泡灌洗液